Full text of "harrison endocrinologie free pdf"

See other formats

HARRISONEN DOCRINOLOGI E

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Harrison’s Endocrinology, Third Edition

J. Larry Jameson

HARRISON. Endocrinologie

J. Larry Jameson

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
JAMESON, LARRY J

Harrison. Endocrinologie / J. Larry Jameson; trad.:
Cristina Drugău. - Bucureşti: Editura ALL, 2014
Index

ISBN 978-606-587-129-8
I. Drugău, Cristina (trad.)

616.4

Toate drepturile rezervate Editurii ALL.

Nicio parte din acest volum nu poate fi copiată
fără permisiunea scrisă a Editurii ALL.

Drepturile de distribuţie în străinătate aparţin editurii.

AII rights reserved. The distribution of this book outside
Romania, without the written permission of ALL,
is strictly prohibited.

Editura ALL:

Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3,
sector 6, cod 060512 - Bucureşti
Tel.: 021 402 26 00
Fax: 021 402 26 10

Distribuţie: 021 402 26 30;

021 402 26 33
Comenzi: comenzi@all.ro

www.all.ro

Redactare: Bianca Vasilescu

Tehnoredactare: Liviu Stoica
Corectură: Carmen Stoica

Design copertă: Alexandru Novac

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

HARRtSON

ENDOCRINOLOGIE

J. LARRY JAMESON

Traducere de Cristina Drugău

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

CUPRINS

Colaboratori vii

Prefaţă ix

1 Principiile endocrinologiei 1

J. Larry Jameson

SECŢIUNEA I

AFECŢIUNILE HIPOFIZEI, ALE TIROIDEI Şl
ALE GLANDELOR SUPRARENALE

2 Afecţiunile adenohipofizei

şi ale hipotalamusului 16

Shlomo Melmed,J. Larry Jameson

3 Afecţiunile neurohipofizei 50

Gary L. Robertson

4 Afecţiunile glandei tiroide 62

J. Larry Jameson, Anthony P. Weetman

5 Afecţiunile glandei corticosuprarenale 100

Wiebke Arlt

6 Feocromocitomul 127

Hartmut P. H. Neumann

SECŢIUNEA A ll-A

ENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIVĂ

7 Tulburări de diferenţiere sexuală 136

John C. Achermann, J. Larry Jameson

8 Afecţiuni ale testiculelor şi ale sistemului

reproducător masculin 148

Shalender Bhasin, J. Larry Jameson

9 Cancerul testicular 172

Robert J. Motzer, George J. Bosl

1 0 Sistemul reproducător feminin, infertilitatea şi

contracepţia 178

Janet E. Hali

11 Dereglările menstruale şi durerea pelvină 194

Janet E. Hali

1 3 Hirsutismul şi virilizarea 209

David A. Ehrmann

14 Neoplasme ginecologice 215

Michael V. Seiden

1 5 Disfuncţia sexuală 224

Kevin T. McVary

SECŢIUNEA A III-A

DIABETUL ZAHARAT, OBEZITATEA,
METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR

16 Biologia obezităţii 234

JeJJrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier

17 Evaluarea şi managementul obezităţii 244

Robert F. Kushner

18 Sindromul metabolic 253

Robert H. Eckel

19 Diabet zaharat 261

Alvin C. Powers

20 Hipoglicemia 308

Philip E. Cryer, Stephen N. Davis

21 Tulburările metabolismului lipoproteic 317

Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

SECŢIUNEA A IV-A

TULBURĂRI CARE AFECTEAZĂ SISTEME
ENDOCRINE MULTIPLE

22 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal

şi ale pancreasului 342

Robert T.Jensen

23 Tulburări care afectează mai multe sisteme

endocrine 363

Camilo Jimenez Vasquez, Robert F. Gagel

24 Sindroame paraneoplazice endocrine 375

J. Larry Jameson

12 Tranziţia către menopauză şi terapia hormonală

din postmenopauză 200

JoAnn E. Manşon, Sitari S. Bassuk

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Cuprins

SECŢIUNEA A V-A

BOLILE OSOASE Şl
ALE METABOLISMULUI CALCIULUI

25 Metabolismul osos şi mineral normal

şi patologic 384

F. Richard Bringhurst, Mărie B. Demay,

Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg

26 Hipercalcemia şi hipocalcemia 402

Sundeep Khosla

27 Tulburările glandei paratiroide

şi ale homeostaziei calciului 406

John T. Potts,Jr., Harald Juppner

28 Osteoporoza 439

Robert Lindsay, Felicia Cosman

29 Boala Paget şi alte displazii osoase 459

Murray J. Favus, Tatuam J. Vokes

Anexă

Valori de laborator de importanţă clinică 471

Alexander Kratz, Michael A. Pesce,

Robert C. Basner, Andrew J. Einstein

Recapitulare şi autoevaluare 487

Charles Wiener, Cynthia D. Broum,

Aiwa R. Hetnnes

Index 527

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

CAPITOLUL 22

TUMORI ENDOCRINE ALE TRACTULUI
GASTROINTESTINAL SI ALE PANCREASULUI

Robert T. Jensen

CARACTERISTICI GENERALE ALE
TUMORILOR NEUROENDOCRINE
GASTROINTESTINALE

Tumorile neuroendocrine gastrointestinale (NET) se
dezvoltă din sistemul neuroendocrin difuz al tractului gas-
trointestinal, care este alcătuit din celule care secret[ amine
şi acizi cu profile hormonale diferite, în funcţie de locul de
origine. In trecut, tumorile au fost împărţite în tumori car-
cinoide şi tumori endocrine pancreatice (PET), deşi clasi-
ficările patologice actuale propun ca toate să fie clasificate
ca NET gastrointestinale. In acest capitol, termenul de sin-
drom cardnoid a fost păstrat, deoarece este larg folosit. Aceste
tumori au fost clasificate iniţial ca APUDoame (de la Amin
Precursor Uptake and Decarboxilation — precursori ami-
nici absorbiţi şi decarboxilaţi), la fel ca şi feocromocitoame-
le, melanoamele şi carcinoamele medulare tiroidiene, deoa-
rece împart anumite trăsături citochimice şi de asemenea
numeroase caracteristici patologice, biologice şi moleculare
(Tabelul 22-1). Iniţial s-a crezut că APUDoamele ar avea
aceeaşi origine embriologică, din celulele crestei neurale,
dar acum se ştie că celulele secretoare de peptide nu au ori-
gine neuroectodermală. Cu toate acestea, conceptul este de
ajutor, deoarece aceste tumori au multe asemănări, dar şi
câteva deosebiri (Tabelul 22-1). In această secţiune, părţile
comune ale carcinoidelor şi PET-urilor vor fi discutate îm-
preună, iar diferenţele majore vor fi discutate separat.

CLASIFICAREA/PATOLOGIA/BIOLOGIA
TUMORALĂ A NET

NET sunt formate din lanţuri monomorfe de celule
mici şi rotunde cu nudei uniformi; mitozele sunt neobiş-
nuite. Acestea pot fi identificate de probă la examenele his-
tologice de rutină; oricum, astăzi, tumorile sunt în prin-
cipal recunoscute la examenul histologic după tiparul de

colorare datorat proteinelor celulare pe care le împart. Din
punct de vedere istoric, se folosea metoda colorării cu ar-
gint, în funcţie de care tumorile erau clasificate în tumori
cu reacţie argentafmică, dacă preluau şi reduceau argin-
tul, sau argentofilică, dacă nu îl reduceau. Mai recent, se
foloseşte localizarea imunocitochimică a cromograninelor
(A, B, C), a enolazei neuronal specifice sau a sinaptofizi-
nei, care sunt consideraţi markeri ai celulelor neuroendo-
crine (Tabelul 22-1). Cromogranina A este cea mai folosită
în momentul de faţă.

Din punct de vedere ultrastructural, aceste tumori deţin
granule neurosecretorii electron dense şi frecvent conţin
vezicule mici, clare, care au drept corespondent veziculele
sinaptice ale neuronilor. NET sintetizează numeroase pepti-
de, factori de creştere şi amine bioactive care pot fi secretate
ectopic, dând naştere unui sindrom clinic specific (Tabelul
22-2). Diagnosticul unui sindrom specific se bazează pe tră-
săturile clinice ale bolii (Tabelul 22-2) şi nu poate fi pus
doar pe baza rezultatelor imunohistochimiei. Prezenţa sau
absenţa unui sindrom clinic specific, de asemenea, nu poate
fi prezisă doar în urma imunohistochimiei. Mai mult, ana-
tomo-patologii nu pot diferenţia NET benigne de cele ma-
ligne, doar dacă metastazele sau invazia sunt confirmate.

Tumorile carcinoide sunt frecvent clasificate în funcţie
de originea lor anatomică (de exemplu, proenteron, mez-
enteron, metenteron), deoarece tumorile cu origine embri-
ologică asemănătoare au în comun manifestări funcţionale,
histochimice şi produşi de secreţie (Tabelul 22-3).
Tumorile proenteronului au de obicei un nivel scăzut de
serotonină (5-HT) ; au reacţie argentafm negativă, dar sunt
argintofilice; ocazional secretă hormoni adrenocorticotro-
pi (ACTH) sau 5-hidroxitriptofan (5-HTP), cauzând un
sindrom carcinoid atipic (Fig. 22-1); secretă frecvent mai
mulţi hormoni şi pot metastaza la nivel osos. Produşii de
secreţie produc rar un sindrom clinic. Tumorile carcinoi-
de ale mezenteronului produc o reacţie argentafm pozitivă,
au un conţinut mare de serotonină, cel mai frecvent deter-
mină un sindrom carcinoid tipic atunci când metastazează

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

TABELUL 22-1

343

CARACTERISTICI GENERALE ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE [CARCINOIDE, TUMORI
ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]

A. împart markeri celulari neuroendocrini comuni (identificarea lor este utilă pentru diagnostic)

1. Cromograninele (A,B,C) sunt proteine solubile monomerice acide, care se află în granule secretarii mari. Cromogranina
A este cea mai folosită în prezent.

2. Enolaza specific neuronală (NSE) este dimerul y-y al enolazei şi este un marker de citosol al diferenţierii neuroendocrine.

3. Sinaptofizina este o glicoproteină membranară integrală cu o greutate moleculară de 38 000, care se află în mici vezi-
cule neuronale şi tumorale neuroendocrine.

B. Asemănări patologice

1. Toate sunt APUDoame absorbind precursorii aminici pe care ulterior îi decarboxilează.

2. Din punct de vedere ultrastructural, au granule secretarii cu miez dens (> 80 nm).

3. Histologic, se aseamănă, având puţine mitoze şi nudei uniformi.

4. Sintetizează frecvent numeroase peptide/amine, care pot fi detectate imunocitochimic, chiar dacă nu au fost secretate.

5. Prezenţa sau absenţa sindromului clinic sau a tipului tumoral nu pot fi prezise de studiile imunocitochimice.

6. Clasificările histologice nu prevăd comportamentul biologic al tumorilor, doar invazia sau prezenţa metastazelor defi-
nesc malignitatea acestor tumori.

C. Asemănări ale comportamentului biologic

1 . în general au o creştere lentă, deşi unele sunt agresive.

2. Secretă peptide/amine biologic active, care pot cauza sindroame clinice.

3. în general au un număr mare de receptori de somatostatină, care pot fi folosiţi atât pentru localizare, cât şi pentru trata-
ment.

D. Asemănări/deosebiri în anomaliile moleculare

1. Asemănări

a. Rar - mutaţii ale oncogenelor frecvente (ras, juri, fos etc.).

b. Rar - mutaţii ale genelor supresor tumorale (p53, retinoblastom).

c. Mutaţii ale locusurilor MENI (1 1 ql 3) şi p16 INK4a (9p21) apar în proporţie de 10-45%.

d. Metilarea diverselor gene apare în 40-87% dintre cazuri (domeniul asociat familiei ras I, pi 4, pi 6, O 6 metil guanozin
metiltransferaza, receptorul p al acidului retinoic).

2. Diferenţe

a. PET - pierderea 1p(21%), 3p (8-47%), 3q (8-41%), 1 1 q (21-62%), 6q(18-68%). Amplificare pe 17q (10-55%), 7q
(16-68%), 4q (33%).

b. Carcinoide- pierderea 18q(38-67%)> 18p(33-43%) > 9p, 16q21 (21-23%). Amplificare pe 17q, 19p (57%), 4q(33%),
14q(20%).

Abreviere-, MEN 1 , neoplazie endocrină multiplă tip 1 .

(Tabelul 22-3, Fig. 22.-1), eliberează serotonină şi tahikini-
ne (substanţa P, neuropeptidul K, substanţa K), secretă rar
5-HTP sau ACTH şi mult mai rar metastazează osos.

Carcinoidele de metenteron (rect, colon transvers, colon
descendent) dau reacţie argentafm negativă, sunt frecvent
argentafile, rar conţin 5-HT sau determină sindromul car-
cinoid (Fig. 22-1, Tabelul 22-3), secretă arareori 5-HTP sau
ACTH, conţin numeroase peptide şi pot metastaza osos.

Tumorile pancreatice endocrine pot fi clasificate în nouă
categorii, bine stabilite, de sindroame funcţionale specifi-
ce (Tabelul 22-2), cinci posibile sindroame funcţionale spe-
cifice (PET secretoare de calcitonină, renină, hormon lu-
teinizant, eritropoietină sau factor de creştere insulin-like
tip II) (Tabelul 22-2) şi în PET nefuncţionale (tumori se-
cretoare de polipeptide pancreatice; PPoame). Alte sindroa-
me funcţionale determinate de hormoni cauzate de tumori
nonpancreatice (de obicei cu localizare intraabdominală) au
fost descrise foarte rar şi nu sunt incluse în tabelul 22-2.
Acestea includ secreţia peptidului-2 glucagon-like (GLP-2)
care determină hipertrofie viloasă (enteroglucagonom),

secreţie de GLP-1 care determină hipoglicemie şi tranzit
întârziat, şi tumori ovariene secretante de peptid tirozin ti-
rozin (PYY), care cauzează constipaţie şi alterarea motilităţii
intestinale. Fiecare dintre sindroamele funcţionale enu-
merate în Tabelul 22-2 este asociat cu anumite simptome
specifice cauzate de hormonul secretat. Pe de altă parte,
PET nefuncţionale nu produc sindroame clinice specifi-
ce, deoarece nu eliberează produşi de secreţie. Termenul de
,,nefuncţional“ este impropriu în adevăratul sens al cuvân-
tului, deoarece frecvent aceste tumori secretă ectopic mai
multe peptide [polipeptidul pancreatic (PP), cromogranina
A, ghrelina, neurotensina, subunităţi a ale gonadotropinei
corionice umane, enolaza specific neuronală] ; totuşi, ele nu
determină un sindrom clinic specific. Simptomele cauza-
te de PET nefuncţionale sunt datorate în întregime tumo-
rii per se.

Tumorile carcinoide se pot găsi în aproape orice ţesut al
tractului gastrointestinal (Tabelul 22-3) ; cu toate acestea, în
prezent majoritatea (70%) îşi au originea în unul dintre ur-
mătoarele trei locuri: bronhii, jejuno-ileon sau colon/rect.

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumoii endociine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

344

TABELUL 22-2

SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

PEPTIDE

BIOLOGIC

ACTIVE

NUME SECRETATE

INCIDENŢĂ
(CAZURI NOI/
POPULAŢIE DE
10 6 /AN)

SEDIUL TUMORII

MALIG-
NITATE, %

ASOCIERE
CU MEN 1, %

SIMPTOME/SEMNE

PRINCIPALE

1. Sindrom funcţional specific dovedit

A. Tumoră carcinoidă

Sindrom carci- Serotonină,

noid posibil tahiki-

nine, motilină,
prostaglan-
dină E

B. Tumoră endocrină pancreatică

0,5-2

Mezenteron

(75-87%)

Proenteron

(2-33%)

Metenteron

(1-8%)

Necunoscut

(2-15%)

95-100

Rară

Diaree (32-84%)
Flush (63-75%)
Durere (10-34%)
Astm bronşic
(4-18%)

Boală cardiacă
(1 1 -41 %)

Sindromul Zollin- Gastrină
ger Ellison

0,5-1, 5

Duoden (70%)
Pancreas (25%)
Alte localizări
(5%)

60-90

20-25

Durere (79-100%)
Diaree (30-75%)
Simptome esofa-
giene (31-56%)

Insulinom Insulină

1-2

Pancreas(> 99%)

<10

4-5

Simptome ale
hipoglicemiei
(100%)

VIPom (Sin- Peptidul intes-

dromul Ver- tinal vasoactiv

ner - Morrison,
holera pancrea-
tică, WDHA)

0,05-0,2

Pancreas (90%,
adult)

Altele (10%, ner-
vos, adrenal,
periganglionar)

40-70

Diaree (90-100%)
Hipokaliemie
(80-100%)
Deshidratare
(83%)

Glucagonom Glucagon

0,01-0,1

Pancreas (1 00%)

50-80

1-20

Rash (67-90%)
Intoleranţă la glu-
coză (38-87%)
Scădere ponde-
rală (66-96%)

Somatostatinom Somatostatină

Rară

Pancreas (55%)
Duoden/jejun
(44%)

>70

Diabet zaharat
(63-90%)
Litiază biliară
(65-90%)

GRFom Hormonul de

eliberare a
hormonului
de creştere

Necunoscută

Pancreas (30%)
Plămân (54%)
Jejun (7%)
Altele (13%)

>60

Acromegalie

(100%)

ACTHom ACTH

Rară

Pancreas (4-16%,
din toate sin-
droamele Cus-
hing de cauză
ectopică)

>95

Rar

Sindrom Cushing
(100%)

PET care deter- Serotonină,

mină sindrom ?tahikinină

carcinoid

Rară (43 de
cazuri)

Pancreas (< 1 %
din toate carci-
noidele)

60-88

Rară

La fel ca la sin-
dromul carcinoid
descris mai sus

PET care deter- PTHrP, alţi Rară

mină hipercal- hormoni

cemie necunoscuţi

II. Posibil sindrom funcţional specific

Pancreas (cauză
rară de hipercal-
cemie)

Rară

Dureri abdominale
din cauza metas-
tazelor hepatice

PET secretor de Calcitonină
calcitonină

Rară

Pancreas (sunt
o cauză rară de
hipercalcitoni-
nemie)

>80

Diaree (50%)

PET secretor de Renină
renină

Rară

Pancreas

Necunos-

cută

Hipertensiune

arterială

(i continuarea pe pagina următoare)

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

TABELUL 22-2

SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

PEPTIDE

INCIDENŢĂ

BIOLOGIC

(CAZURI NOI/

ACTIVE

POPULAŢIE DE

MALIG-

ASOCIERE

SIMPTOME/SEMNE

NUME

SECRETATE

10 6 /AN)

SEDIUL TUMORII

NITATE, %

CU MEN 1, %

PRINCIPALE

II. Posibil sindrom funcţional specific ( continuare )

PET secretor de

Hormon Iutei-

Rară

Pancreas

Necunos-

Anovulaţie, virilizare

hormon luteini-

nizant

cută

(la femei); libidou

zant

scăzut (la barbaţi)

PET secretor de

Eritropoietină

Rară

Pancreas

100

Policitemie

eritropoietină
PET secretor de

Factor de

Rară

Pancreas

Necunos-

Hipoglicemie

IF II

creştere insu-
lin-like tip II

cută

III. Fără sindrom funcţional

PPom/

Niciunul

1-2

Pancreas (100%)

>60

18-44

Scădere ponderală

nefuncţional

(30-90%)

Masă abdominală
(10-30%)

Durere (30-95%)

Abrevieri : ACTH, hormonul adrenocorticotrop; GRFom, tumoră endocrină pancreatică secretantă de factor de eliberare a hormonului de
creştere; IF-II, factorul de creştere insulin-like 2; MEN, neoplazie endocrină multiplă; PET, tumoră endocrină pancreatică; PPom, tumoră se-
cretantă de polipeptide pancreatice; PTPIrP, peptidul legat de hormonul paratiroidian; VIPom, tumoră secretantă de peptid vasoactiv intestinal;
WDFIA, sindromul diareei apoase, hipokalemiei şi aclorhidriei.

TABELUL 22-3

SEDIUL TUMORILOR CARCINOIDE, FRECVENŢA
METASTAZELOR Şl ASOCIEREA CU SINDROMUL
CARCINOID

LOCA-

INCIDENŢA

LIZARE

INCIDENŢA

SINDRO-

(%DIN

METASTA-

MULUI

TOTAL)

ZELOR

CARCINOID

Proenteron

Esofag

<0,1

—

Stomac

4,6

9,5

Duoden

2,0

—

3,4

Pancreas

0,7

71,9

Veziculă biliară

0,3

17,7

Bronhii, plămân, trahee

27,9

5,7

Mezenteron

Jejun

1,8

58,4

lleon

14,9

—

Diverticul Meckel

0,5

38,8

Apendice

4,8

Colon

8,6

Ficat

0,4

—

Ovar

1,0

Testicule

<0,1

Metenteron

Rect

13,6

3,9

—

Sursă: localizarea este preluată din datele PAN-SEER (1973-1999),
iar incidenţa metastazelor din datele SEER (1992-1999), raportate de
I. M. Modlin şi colab.: Cancer 97:934, 2003. Incidenţa sindromului
carcinoid este preluată din studiul a 4 349 de cazuri din 1 950 până în
1971, raportată de J. D. Godwin: Cancer 36:560, 1975.

Celula tumorală carcinoidă

5-HIAA crescut

5-FIT urinar normal

5-HTP

în urină

sau uşor crescut

crescut

Tipic Tipic Atipic

FIGURA 22-1

Sinteza, secreţia şi metabolismul serotoninei (5-HT) la

pacienţii cu sindrom carcinoid tipic sau atipic.

345

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

hi trecut, tumorile carcinoide erau cel mai frecvent rapor-
tate la nivelul apendicelui (40%) ; însă în prezent, bronhiile/
plămânul, rectul şi intestinul subţire sunt cele mai frecven-
te sedii ale acestor tumori. In general, tumorile carcinoi-
de gastrointestinale sunt cele mai frecvente, reprezent\nd
64%, pe locul doi aflându-se tractul respirator cu un pro-
cent de 28%. Atât rasa, cât şi sexul influenţează frecvenţa
şi distribuţia tumorilor carcinoide. Americanii de origine
africană au o incidenţă crescută a carcinoidelor, cele rectale
fiind cele mai frecvente. Femeile au o incidenţă mai scăzu-
tă a carcinoidelor de intestin subţire şi a celor pancreatice.

Deşi este utilizat la scară largă şi folosit şi aici, terme-
nul de tumoră endocrină pancreatică este impropriu, deoare-
ce aceste tumori pot apărea în aproape întreg pancreasul
(insulinoame, glucagonoame, PET nefuncţionale, PET care
determină hipercalcemie), sau atât pancreatic, cât şi extra-
pancreatic [gastrinoame,VIPoame (peptidul intestinal va-
soactiv), somatostatinoame, GRFoame (factorul eliberator
al hormonului de creştere)]. PET mai sunt numite şi tu-
morile insulelor celulare; oricum, folosirea acestui termen
nu este încurajată, pentru că încă nu s-a dovedit că aceste

tumori au punct de plecare în insulele celulare pancreatice
şi multe pot fi localizate în afara pancreasului.

Mai multe sisteme de clasificare au fost propuse atât pen-
tru tumorile carcinoide, cât şi pentru PET. Clasificarea rea-
lizată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a propus
ca toate aceste tumori să fie clasate ca tumori neuroendo-
crine gastrointestinale (incluzând PET-urile şi carcinoi-
dele), împărţindu-le în trei mari categorii: (la) NET bine
diferenţiate, (lb) carcinoame neuroendocrine bine diferen-
ţiate cu grad mic de malignitate şi (2) carcinoame neuroen-
docrine slab diferenţiate, care sunt de obicei carcinoame cu
celule mici, cu grad înalt de malignitate. Termenul de carcino-
id este sinonim cu NET bine diferenţiate (la). Această clasi-
ficare se împarte la rândul ei în funcţie de sediul tumorii şi
de biologia tumorală. De asemenea, pentru prima dată a fost
propusă o clasificare TNM standard pentru tumorile neuro-
endocrine gastrointestinale. Clasificările OMS, TNM şi si-
temul de gradare au fost propuse pentru a facilita compara-
rea şi evaluarea trăsăturilor clinice, patologice, a factorilor de
prognostic şi a rezultatelor tratamentului tumorilor neuro-
endocrine gastrointestinale în diferite studii. (Tabelul 22-4)

TABELUL 22-4

FACTORII DE PROGNOSTIC Al TUMORILOR NEUROENDOCRINE

I. PET şi tumori carcinoide:

Prezenţa metastazelor hepatice (p < .001)

Extensia metastazelor hepatice (p < .001)

Prezenţa metastazelor ganglionare (p < .001)

Profunzimea invaziei (p < .001)

Rata de creştere mare a tumorii

Niveluri crescute de fosfatază alcalină serică (p = .003)

Localizarea tumorii primare (p < .001)

Dimensiunea tumorii primare (p < .005)

Diferite caracteristici histologice
Diferenţierea tumorii (p < .001)

Indici de înaltă creştere (index Kj_ 67 crescut, expresia PCNA)
Număr crescut al mitozelor (p < .001)

Prezenţa necrozei

Prezenţa citocheratinei 19 (p < .02)

Invazie vasculară sau perineurală

Densitatea vasculară (densitatea microvascularizaţiei scă-
zută, densitate limfatică crescută)

Expresia crescută a metaloproteinazei CD10 (succesiv în
toate gradele de tumori neuroendocrine)

Caracteristici ale citometriei în flux (aneuploidie)

Expresie crescută a VEGF (doar în gradele mici sau în
tumorile neuroendocrine bine diferenţiate)

WHO, TNM şi clasificări de gradare
Prezenţa unei tumori neuroendocrine pancreatice înaintea
unei tumori gastro-intestinale asociată cu un progostic mai
prost (p = .0001)

Vârsta înaintată (p < .01)

II. Tumori carcinoide

Prezenţa sindromului carcinoid
Rezultatele analizelor de laborator [niveluri urinare
5-HIIA (p < .01), neuropeptidul plasmatic K
(p < .05), cromogranina A serică (p < .01)]

Prezenţa unei neoplazii secundare
Sexul masculin (p < .001)

Modul de descoperire (accidental > simptomatic)
Constatări moleculare [expresia TGF-a (P < .05),
pierderea heterozigozităţii cromozomului 16q sau
amplificarea cromozomului 4p (p < .05)]

Clasificări OMS, TNM şi de gradare
Caracteristici moleculare [amplificarea în cromozo-
mul 14, pierderea 3p13 (carcinoidul ileal), upregla-
rea Hoxc6]

III. PET

Supraexpresia genelor Ha-Ras sau a p53
Sexul feminin

Absenţa sindromului MEN 1
Prezenţa tumorilor nefuncţionale (în unele studii, nu
în toate)

Clasificări OMS, TNM şi de gradare
Rezultatele analizelor de laborator (cromogranina A
crescută în unele studii, gastrinoame - nivel crescut
de gastrină)

Constatări moleculare [expresia FIER2/neu crescută
(p = .032); pierderea heterozigozităţii cromozomilor
1 q, 3p, 3q sau 6q (p = .0004); Supraexprimarea
receptorului pentru EGF (p = .034); amplificare pe
cromozomii 7q, 17q, 17p, 20q); alterări în gena VHL
(deleţie, metilare).

Abrevieri: 5-HIIA, acid 5-hidroxiindolacetic; chr, cromozom; EGF, factorul de creştere epidermică; Ki-67, antigenul nuclear asociat proliferă-
rii recunoscut de anticorpul monoclonal Ki-67; LOH, pierderea heterozigozităţii; MEN, neoplazie endocrină multiplă; NET, tumoră neuroendo-
crină; PCNA, antigenul nuclear al proliferării celulare; PET, tumoră pancreatică neuroendocrină; TGF-a, factorul de transformare al creşterii a;
TNM, tumoră, nodul, metastază; VEGF, factorul endotelial de creştere vasculară; OMS, Organizaţia Mondială a Sănătăţii).

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Incidenţa exactă a tumorilor carcinoide sau a PET va-
riază în funcţie de criteriile luate în considerare, tumori-
le simptomatice sau toate tumorile. Incidenţa carcinoidelor
clinic exprimate este între 7-13 cazuri/un milion de locu-
itori pe an, pe când oricare alt carcinoid malign a fost ra-
portat după autopsie ca având o incidenţă de 21-84 cazuri/
un milion de locuitori pe an. Incidenţa NET gastrointes-
tinale este de aproximativ 25-50 de cazuri la un milion
de persoane în Statele Unite, ceea ce le face mai rare de-
cât adenocarcinoamele tractului GI. Chiar şi aşa, incidenţa
lor a crescut de şase ori în ultimii 30 de ani. PET clinic
exprimate au o prevalenţă de 10 cazuri/un milion de lo-
cuitori, insulinoamele, gastrinoamele şi PET nefuncţionale
având o incidenţă de 0.5-2 cazuri/un milion de locuitori
pe an (Tabelul 22-2).VIPoamele sunt de două până la opt
ori mai puţin frecvente, glucagonoamele de 17 până la 30
ori mai puţine, iar somatostatinoamele sunt cel mai puţin
frecvente. La autopsie, între 0,5-1, 5% din toate cazurile au
PET ; cu toate acestea, în mai puţin de 1 din 1 000 de ca-
zuri a fost vorba de o tumoră funcţională.

Atât tumorile carcinoide, cât şi PET se comportă în
mod obişnuit ca tumori maligne (Tabelul 22-2 şi 22-3). Cu
excepţia insulinoamelor care în mai puţin de 10% dintre
cazuri sunt maligne, între 50-100% dintre PET sunt ma-
ligne, în diferite stadii de evoluţie. In ceea ce priveşte tu-
morile carcinoide, procentul tumorilor maligne variază în
funcţie de sediul tumoral. Incidenţa metastazelor varia-
ză mult pentru cele trei cele mai frecvente localizări, de la
58% pentru jejuno-ileon > 6% plămân/bronhii > rect (4%)
(Tabelul 22-3). Un număr de factori, enumeraţi în Tabelul
22-4, influenţează rata de supravieţuire şi agresivitatea tu-
morilor, atât pentru tumorile carcinoide, cât şi pentru PET.
Pacienţii cu PET (exceptând insulinoamele) au în gene-
ral un prognostic mai prost decât cei cu NET GI (carci-
noide). Cel mai important factor de prognostic şi singurul

de altfel, este reprezentat de prezenţa metastazelor hepati- 347
ce, fapt rezultat din studii simple şi complexe, atât pentru
tumorile carcinoide, cât şi pentru PET. In mod particular,
în ceea ce priveşte dezvoltarea metastazelor hepatice, un rol
important îl are dimensiunea tumorii primare. De exem-
plu, în cazul tumorilor carcinoide de intestin subţire, cea
mai importantă cauză de sindrom carcinoid este reprezenta-
tă de prezenţa metastazelor hepatice (Tabelul 22-2), metas-
tazele dezvoltându-se în 15-25% dintre cazuri dacă diame-
trul tumorii este < 1 cm, în 58-80% dintre cazuri dacă este
între l-2cm şi în > 75% dintre cazuri dacă diametrul este >

2 cm. Date similare există şi în cazul gastrinoamelor şi al al-
tor PET, unde se pare că mărimea tumorii primare este un
important factor de predicţie în ceea ce priveşte dezvoltarea
metastazelor hepatice, independent de alte cauze. Prezenţa
metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici; profunzimea
invaziei; rata rapidă de creştere; diferite caracteristici histolo-
gice [grad de diferenţiere, rata mitozelor, indicii de creştere,
densitatea vascularizaţiei, factorul de creştere a endoteliu-
lui vascular (VEGF) şi expresia metaloproteinazei CD10];
necroza; prezenţa citocheratinei; niveluri crescute de fosfa-
tază alcalină; vârsta înaintată, stadii avansate în clasificarea
OMS,TNM sau sistemele de gradare şi rezultatele citome-
triei în flux, cum ar fi prezenţa aneuploidiei, sunt toţi fac-
tori importanţi de prognostic în dezvoltarea bolii metastati-
ce (Tabelul 22-4) . Pentru pacienţii cu tumori carcinoide, alţi
factori de prognostic negativ sunt reprezentaţi de dezvolta-
rea sindromului carcinoid (în special dezvoltarea bolii cardi-
ace carcinoide), sexul masculin, prezenţa unei tumori simp-
tomatice sau niveluri crescute ale unor markeri tumorali
[acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA), neuropeptidul K, cro-
mogranina A] plus prezenţa altor trăsături moleculare. PET-
urile sau gastrinoamele au fost cel mai bine studiate PET pe
termen lung, prognosticul negativ este dat de sexul feminin,
supraexprimarea oncogenei Ela-ras sau a genei p53, absenţa

TABELUL 22-5

SINDROAME GENETICE ASOCIATE CU O INCIDENŢĂ CRESCUTĂ A TUMORILOR NEUROENDOCRINE (NET)
[CARCINOIDE SAU TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]

SINDROMUL

LOCUL MUTAŢIEI GENETICE SI PRODUSUL
GENEI

PREZENŢA/FRECVENŢA NET

Neoplazie endocrină multiplă
tip-1 (MENI)

1 1 ql 3 (codează menina, 0 proteină de
610-aminoacizi)

80-100% dezvoltă PET (microscopic),
20-80% (clinic): (nefuncţional > gastrinom
> insulinom)

Carcinoide: gastric (13-30%), bronsic/timic
(8%)

Boala von Hippel-Lindau

3q25 (codează 0 proteină de 213-amino-
acizi)

12-17% dezvoltă PET (aproape întot-
deauna nefuncţional)

Boala von Recklinghausen’s
[neurofibromatoza 1 (NF-1 )]

17q1 1 .2 (codează neurofibromina, 0 pro-
teină de 2 485-aminoacizi)

0-10% dezvoltă PET, somatostatinom
duodenal primar (de obicei nefuncţional).
Rar apar insulinoame, gastrinoame

Scleroza tuberoasă

9q34 [(TSC1) codeaza hamartina, 0
proteină de 1 164-aminoacizi]; 16p13
[(TSC2) codează tuberina, 0 proteină de
1 807-amnoacizi]

în mod neobişuit dezvoltă PET
[nefuncţional şi funcţional (insulinom, gas-
trinom)]

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

343 neoplaziei endocrine multiple 1 (MENI) şi niveluri crescu-
te ale diferiţilor markeri tumorali (cromogranina A, gastri-
na) plus prezenţa altor trăsături moleculare (Tabelul 22-4).

Din cauza modificărilor genetice, un număr de boli sunt
asociate cu un risc crescut în a dezvolta tumori neuroen-
docrine (Tabelul 22-5). Fiecare dintre acestea este cauza-
tă de pierderea unei posibile gene supresoare tumorale. Cea
mai importantă este MEN 1, o boală autozomal dominantă,
determinată de un defect al exonului genei 10 de pe cro-
mozomul llql3, care codifică o proteină nucleară de 610
aminoacizi numită menină (Capitolul 23). Dintre pacienţii
cu MEN 1, 95-100% dezvoltă hiperparatiroidism datori-
tă hiperplaziei paratiroidelor, 80-100% PET, 54-80% ade-
noame pituitare, 27-36% adenoame adrenale, 8 % carcinoide
bronşice, 8 % carcinoide timice şi 13-30% carcinoide gas-
trice la pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison (ZES), tu-
mori ale pielii [angiofibroame ( 88 %), colagenoame (72%)],
tumori ale sistemului nervos central (CNS) [meningioame
(< 8 %)] şi tumori de muşchi neted [leiomioame, leiomio-
sarcoame (1-7%)] . Din pacienţii cu MEN 1, 80-100% dez-
voltă PET nefuncţionale (majoritatea sunt microscopice,
0-13% fiind mari/simptomatice); PET funcţionale apar la
20-80% în diferite studii din care o medie de 54% dezvoltă
sindromul Zollinger-Ellison, 18% insulinoame, 3% glucago-
noame, 3%VIPoame şi <1% GRFoame sau somatostatinoa-
me. MEN 1 se regăseşte la 20-25% din pacienţii cu sindrom
Zollinger-Ellison, la 4% din cei cu insulinoame şi într-un
procent scăzut (< 5%) la pacienţii cu alte PET-uri.

Există trei facomatoze asociate tumorilor neuroendocrine:
boala von Elippel-Lindau (VHL), boala von Recklinghausen
[neurofibromatoză (NF) tip 1] şi scleroza tuberoasă (boa-
la Bourneville) (Tabelul 22-5). VHL este o boală autozo-
mal dominantă, cauzată de mutaţia unei gene de pe cro-
mozomul 3p25 care codează o proteină de 213 aminoacizi
care interacţionează cu familia proteinelor de elongare,
funcţionând ca un regulator al transcripţiei (Cap. 6 , 23).

Dintre pacienţii cu hemangioblastom cerebelos, can-
cer renal şi feocromocitom, 10-17% vor dezvolta o
PET. Majoritatea sunt nefuncţionale, deşi au fost rapor-
tate insulinoame şi VIPoame. Cei cu NF-1 (boala von
Recklinghausen) au un defect genetic pe cromozomul
1 7q 1 1.2 care codează neurofibromina, o proteină de 2845
aminoacizi, care funcţionează în celulele normale ca un
supresor al cascadei de semnalizare ras. 10 % dintre aceşti
pacienţi vor dezvolta o tumoră carcinoidă de tract gastro-
intestinal superior, localizată mai frecvent în regiunea peri-
ampulară (54%). Multe dintre aceste tumori sunt clasificate
ca fiind somatostatinoame, deoarece conţin somatostatină
la imunohistochimie; însă, ele în mod obişnuit nu secretă
somatostatină şi rar produc un sindrom clinic de somatos-
tatinom. NF-1 a fost excepţional asociată cu insulinoame şi
cu sindromul Zollinger-Ellison. In schimb, NF-1 a fost ra-
portat la 48% dintre toate somatostatinoamele duodenale şi
la 23% dintre tumorile carcinoide ampulare.

Scleroza tuberoasă este cauzată fie de mutaţii ale hamar-
tinei (TSC1), o proteină de 1 164 de aminoacizi, fie ale tu-
berinei (TSC2), care conţine 1 807 aminoacizi. Ambele pro-
teine sunt implicate în căi ale semnalizării fosfatidilinozitol

3 kinazei şi ale mTor. Puţine cazuri au fost raportate la aceşti
pacienţi, cazuri care includ PET funcţionale şi nefuncţionale
(Tabelul 22-5).

In comparaţie cu cele mai frecvente tumori neuroen-
docrine, cum ar fi carcinomul sânului, al colonului, al plă-
mânului sau al stomacului, nici tumorile carcinoide, nici
PET-urile nu prezintă mutaţii ale oncogenelor comu-
ne (ras, myc,fos, src, juri) sau ale genelor supresor tumora-
le (p53, gena susceptibilităţii la retinoblastom), fapt care s-a
dovedit a fi important în patogeneza moleculară (Tabelul
22-1). Mutaţii care ar putea fi importante pentru patoge-
neză includ modificări ale genei MENI, ale genei supresor
tumorală pl 6 /MTSl şi ale genei DPC4/Smad 4; amplifi-
carea protooncogenei HER-2 /neu; mutaţii ale factorilor de
transcripţie [Hoxc 6 (carcinoide gastrointestinale)] , ale fac-
torilor de creştere şi ale expresiei receptorilor lor; metilarea
unui număr de gene care duce probabil la inactivarea aces-
tora; deleţii ale unor gene supresor tumorale necunoscute
şi de asemenea, inserţii în alte gene necunoscute (Tabelul
22-1). Studii comparative de hibridizare genetică, de tipare
alelică şi de analiză a polimorfismului unic nucleotidic ale
întregului genom au arătat că pierderile şi câştigurile cro-
mozomiale sunt obişnuite pentru PET-uri şi tumori car-
cinoide, însă diferă între aceste două NET, iar unele au
semnificaţie prognostică (Tabelul 22-4). Mutaţii ale genei
MEN 1 au probabil o importanţă particulară. In 93% din-
tre PET-urile sporadice (la pacienţii fără MEN 1) există o
pierdere a heterozigozităţii pe locusul MEN 1 de pe cro-
mozomul llql3 şi, de asemenea, la 26-75% dintre tumorile
carcinoide sporadice. Mutaţii ale genei MEN 1 au fost ra-
portate la 31-34% dintre gastrinoamele sporadice. Prezenţa
unui anumit număr dintre aceste modificări moleculare
(PET sau carcinoid) se corelează cu rata de creştere a tumo-
rii, dimensiunea tumorii şi extensia sau gradul de invazie a
bolii, având semnificaţie prognostică.

TUMORILE CARCINOIDE SI SINDROMUL
CARCINOID

CARACTERISTICI ALE CELOR MAI
FRECVENTE TUMORI CARCINOIDE
GASTROINTESTINALE

Carcinoide apendiculare

Carcinoidele apendiculare, cu localizare mai frecventă la
vârful apendicelui, sunt diagnosticate 1 la fiecare 200-300
de apendicectomii. Majoritatea (> 90%) au diametrul < 1
cm, fără metastaze, fapt care reiese din studii mai vechi, dar
în studiile recente s-a demonstrat că între 2-35% au metas-
taze (Tabelul 22-3). Din datele SEER, reiese că din 1 570
de carcinoide apendiculare, 62% au fost localizate, 27%
aveau metastaze regionale şi 8 aveau metastaze la distanţă.
Aproximativ 50% dintre cele cu dimensiuni între 1 şi 2 cm
au metastazat în ganglionii limfatici. Procentul acestor tu-
mori din numărul total de carcinoide a scăzut de la 43,9%
(1950-1969) la 2,4% (1992-1999).

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Carcinoidele intestinului subţire

Carcinoidele bronşice

349

Carcinoidele intestinului subţire reprezintă o treime
dintre tumorile intestinului subţire, fapt ce reiese din mai
multe studii de chirurgie. Acestea sunt frecvent multiple ;
70-80% sunt la nivelul ileonului şi 70% dintre cele până
în 6 cm, la nivelul valvei ileo-cecale. 40% au diametrul sub
1 cm, 32% au diametrul între 1-2 cm şi 29% îl au mai
mare de 2 cm. Intre 35 şi 70% se asociază cu metastaze
(Tabelul 22-3). Caracteristic acestor tumori este produce-
rea unei importante reacţii fibrotice care poate determina
obstrucţie intestinală. Metastazele la distanţă apar 30-60%
în ficat, 3% în os şi 4% în plămân. Dimensiunea tumorii
reprezintă un factor important în apariţia metastazelor, lu-
cru menţionat şi mai sus. Chiar şi aşa, o parte dintre tu-
morile carcinoide mici ale intestinului subţire (< 1 cm)
au metastaze în 15-25% dintre cazuri, pe când pentru tu-
morile cu diametrul între 1-2 cm, procentul va creşte la
58-100%. Carcinoidele se dezvoltă şi la nivelul duodenu-
lui, 31% având metastaze. Carcinoidele intestinului subţire
sunt cea mai importantă cauză de sindrom carcinoid şi vor
fi discutate în secţiunea următoare (Tabelul 22-6).

Carcinoidele rectale

Carcinoidele rectale reprezintă 1-2% din totalul tumori-
lor rectale. Se diagnostichează aproximativ 1 la fiecare 2 500
de proctoscopii. Aproape toate sunt localizate între 4 şi 13
cm deasupra liniei dinţate. Majoritatea sunt mici, 60-80%
având diametrul < 1 cm şi foarte rar metastazează (5%).
Tumorile cu dimensiuni între 1 şi 2 cm pot metastaza în
5-30% dintre cazuri, iar cele > 2 cm în 70% dintre cazuri,
deşi sunt foarte rare.

TABELUL 22-6

CARACTERISTICILE CLINICE ALE PACIENŢILOR CU
SINDROM CARCINOID

LA ÎN CURSUL

PREZENTARE BOLII

SIMPTOME/SEMNE

Diaree

Flush

Durere

Astm/wheezing

Pelagră

Niciunul

Boală cardiacă carci-
noidă prezentă
DEMOGRAFIE
Bărbaţi
Vârstă
Medie
Interval

LOCALIZAREA

TUMORALĂ

Proenteron

Mezenteron

Metenteron

Necunoscut

32-73%

68-84%

23-65%

63-74%

10%

34%

4-8%

3-18%

12%

22%

11%

14-41%

46-59%

46-61 %

57 ani

52-54 ani

25-79 ani

9-91 ani

5-9%

2-33%

78-87%

60-87%

1-5%

1-8%

2-1 1 %

2-15%

Carcinoidele bronşice reprezintă 1-2% dintre tumori-
le primare pulmonare. Frecvenţa carcinoidelor bronşice a
crescut de mai mult de cinci ori în ultimii 30 de ani. Au
fost propuse mai multe clasificări ale tumorilor carcinoide
bronşice. In unele studii, NET-urile pulmonare au fost cla-
sificate în patru categorii: carcinoid tipic [denumit şi tu-
moră carcinoidă bronşică, carcinom cu celule Kulchitsky
tip I (KCC-1)], carcinoid atipic [denumit şi carcinom neu-
roendocrin bine diferenţiat (KC-II)], carcinom neuroendo-
crin intermediar cu celule mici şi carcinom neuroendocrin
cu celule mici (KC-III). O altă clasificare propune trei ca-
tegorii pentru NET-urile pulmonare: carcinoid benign sau
cu grad mic de malignitate (carcinoidul tipic), cu grad mic
de malignitate (carcinoid atipic) şi cu grad mare de malig-
nitate (carcinom cu celule mari sau mici puţin deferenţiat).
Clasificarea OMS cuprinde patru clase: carcinoid tipic, car-
cinoid atipic, carcinom neuroendocrin cu celule mari şi
carcinom cu celule mici. Aceste clase diferite de NET pul-
monare au prognostice diferite, care variază de la exce-
lent pentru carcinoidul tipic, până la un prognostic nefavo-
rabil pentru carcinoamele neuroendocrine cu celule mici.
Prezenţa carcinoidelor cu celule mari sau mici este legată
de consumul de tutun, dar nu şi a celor tipice sau atipice.

Carcinoidele gastrice

Carcinoidele gastrice au o frecvenţă de 3 la fiecare 1 000
de neoplasme gastrice. Se pare că există trei subtipuri di-
ferite de carcinoide gastrice care apar în populaţie. Fiecare
dintre ele îşi are originea în celulele gastrice enterocroma-
fm-like (celulele ECL), una dintre cele şase tipuri de celu-
le neuroendocrine gastrice din mucoasa gastrică. Două sub-
tipuri se asociază cu stări hipergastrinemice, fie cu gastrita
cronică atrofică (tipul I) (80% dintre toate carcinoidele gas-
trice), fie cu sindromul Zollinger-Ellison, care apare aproa-
pe întotdeauna în cadrul sindromului MEN 1 (tipul II) (6%
dintre cazuri). Aceste tumori au în general o evoluţie be-
nignă, tipul I fiind rar asociat cu metastaze (< 10%), pe când
tumorile tip II sunt puţin mai agresive, fiind asociate cu
metastaze în 10-33% dintre cazuri. In mod normal, tumo-
rile sunt multiple, mici şi infiltrează doar submucoasa. Al
treilea subtip de carcinoid gastric (tipul III) (sporadic) nu
se asociază cu hipergastrinemie (14-25% dintre toate car-
cinoidele gastrice) şi are o evoluţie agresivă, 54-66% dez-
voltând metastaze. Carcinoidele sporadice sunt în general
tumori unice, mari; 50% au histologie atipică şi pot fi o ca-
uză a sindromului carcinoid. Carcinoidele gastrice sunt în-
tr-o continuă creştere, raportat la toate carcinoidele [1,96%
(1969-1971), 3,6% (1973-1991), 5,8(1991-1999)].

TUMORI CARCINOIDE FĂRĂ SINDROM
CARCINOID

Vârsta pacienţilor la diagnostic variază de la 10 la 93 de
ani, cu o vârstă medie de 63 de ani pentru intestinul subţire
şi 66 de ani pentru rect. Modul de prezentare depinde de

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumoii endocrine ale tiactului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

350 localizarea tumorii şi de invazia malignă. La nivelul apen-
dicelui, tumorile carcinoide sunt diagnosticate accidental,
în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru suspiciunea de
apendicită. Carcinoidele intestinului subţire de la nivelul
jejuno-ileonului se manifestă prin dureri abdominale pe-
riodice (51%), obstrucţie intestinală prin ileus/invagina-
re (31%), tumoră abdominală (17%) sau sângerare gastro-
intestinală. Datorită simptomelor nespecifice, diagnosticul
este de obicei amânat cu aproximativ 2 ani de la debutul
acestora, putând ajunge chiar până la 20 de ani. Cele du-
odenale, gastrice şi rectale sunt diagnosticate frecvent din
întâmplare, în timpul endoscopiilor. Cele mai frecven-
te simptome ale carcinoidelor rectale sunt melena/sânge-
rare (39%), constipaţie (17%) şi diaree (12%). Carcinoidele
bronşice sunt frecvent descoperite ca o modificare a ra-
diografiei toracice, 31% dintre pacienţi fiind asimptoma-
tici. Carcinoidele timice se prezintă ca mase mediastina-
le anterioare, de obicei pe o radiografie de torace sau o
investigaţie CT. Carcinoidele ovariene şi testiculare se pre-
zintă ca mase tumorale descoperite la examenul fizic sau la
ecografie. Metastazele tumorilor carcinoide la nivelul fica-
tului se manifestă printr-o hepatomegalie la un pacient care
poate avea simptome minime şi teste funcţionale hepatice
aproape normale.

TUMORI CARCINOIDE CU MANIFESTĂRI
SISTEMICE CAUZATE DE PRODUSII DE
SECREŢIE

In funcţie de imunohistochimie, tumorile carcinoide
pot conţine numeroase peptide gastrointestinale: gastrină,
insulină, somatostatină, motilină, neurotensină, tahichini-
ne (substanţa K, substanţa P, neuropeptidul K), glucagon,
peptidul eliberator al gastrinei, peptidul intestinal vasoactiv
(VIP), polipeptidul pancreatic (PP), ghrelină, alte peptide
biologic active (ACTH, calcitonină, hormon de creştere),
prostaglandine şi amine bioactive (serotonină). Aceste
substanţe pot fi eliberate în cantităţi suficiente pentru a
produce simptome sau nu. In mai multe studii despre tu-
morile carcinoide s-a arătat că pacienţii aveau niveluri se-
rice crescute de PP în 43% dintre cazuri, motilină în 14%,
gastrină în 15% şi VIP în 6% dintre cazuri. Carcinoidele
proenteronului au o probabilitate mai mare de producere a
peptidelor gastrointestinale decât carcinoidele intestinului
subţire. Producţia ectopică de ACTH care determină sin-
drom Cushing se asociază din ce în ce mai mult cu carci-
noidele de proenteron (în mod special cu cele de tract res-
pirator), iar în unele studii a fost cea mai frecventă cauză
de sindrom Cushing cu secreţie ectopică de ACTH, repre-
zentând 64% dintre toate cazurile. Acromegalia cauzată de
secreţia factorului de eliberare a hormonului de creştere se
asociază cu carcinoidele de proenteron, la fel ca sindromul
somatostatinomului, spre deosebire de asocierea acesteia
cu carcinoidele duodenale, care este rară. Cel mai frecvent
sindrom cu manifestări sistemice este sindromul carcinoid
care va fi discutat în detaliu în secţiunea următoare.

SINDROMUL CARCINOID
Caracteristici clinice

Trăsăturile principale la prezentare, cât şi pe parcur-
sul bolii, rezultate în urma studiilor, sunt arătate în Tabelul
22-6. Flush-ul şi diareea sunt cele mai frecvente simptome;
ele apar la 73% dintre cazuri în faza iniţială şi în 89% din-
tre cazuri în timpul bolii. Caracteristic pentru flush este de-
butul brusc; reprezintă un eritem roşu aprins sau violaceu
al părţii superioare a corpului, în special la nivelul gâtului
şi al feţei, adesea fiind asociat cu o senzaţie de căldură loca-
lă şi rar cu prurit, lăcrimare, diaree sau edem facial. Flush-ul
poate fi declanşat de stres, alcool, efort fizic, anumite ali-
mente, cum ar fi brânza sau anumite substanţe, ca de exem-
plu catecolamine, pentagastrină şi inhibitorii de recaptare ai
serotoninei. Episoadele de flush pot fi scurte, mai ales în sta-
diul iniţial, cu o durată între 2 şi 5 minute, sau pot dura ore,
tardiv în evoluţia bolii. Este de obicei asociat cu carcinoide-
le de intestin subţire metastazate, dar poate să apară şi în ca-
zul carcinoidelor de tract digestiv superior. In cazul carci-
noidelor bronşice, flush-ul are frecvent o durată de ore până
la zile, de culoare roşie şi asociat cu salivaţie, lăcrimare, dia-
foreză, diaree şi hipotensiune arterială. Flush-ul asociat car-
cinoidelor gastrice poate avea de asemenea o culoare roşie,
dar în schimb are o distribuţie neuniformă la nivelul gâtului
şi al feţei, deşi flush-ul clasic întâlnit la carcinoidele intesti-
nului subţire poate fi prezent şi în acest caz. Poate fi cauzat
de alimente şi poate fi însoţit de prurit.

Diareea este prezentă în 32-73% dintre cazurile iniţiale
de boală şi în 68-84% dintre cazuri apare pe parcursul bo-
lii. Aceasta însoţeşte în mod obişnuit flush-ul (85% dintre
cazuri). Diareea este descrisă ca fiind apoasă, 60% dintre
pacienţi având < 1 L/zi diaree. Steatoreea este prezentă la
67% dintre cazuri şi în 46% este mai mare de 1 5 g/ zi (nor-
mal < 7 g). Durerea abdominală poate însoţi diareea sau
poate apărea în absenţa acesteia în 10-34% dintre cazuri.

Manifestările cardiace apar la 11-20% dintre pacienţii
cu sindrom carcinoid la debut şi în 17-56% (în medie
40%) în cursul bolii. Boala cardiacă este cauzată de forma-
rea plăcilor fibroase (formate din celule musculare netede,
miofibroblaşti şi ţesut elastic) la nivelul endocardului, mai
întâi pe partea dreaptă, deşi leziunile pot apărea rar şi pe
partea stângă, mai ales acolo unde există foramen ovale pa-
tentă. Depozitele fibroase dense sunt mai frecvente pe faţa
ventriculară a valvei tricuspide şi mult mai rar pe cuspe-
le valvei pulmonare. Predomină stenoza pulmonară rezulta-
tă în urma mobilităţii reduse a valvei din cauza modificări-
lor fibrotice, pe când la nivelul valvei tricuspide predomină
regurgitarea, valva neputându-se închide complet. In gene-
ral, dintre pacienţii cu boală cardiacă carcinoidă, 97% au
insuficienţă tricuspidiană, 59% stenoză de tricuspidă, 50%
insuficienţă pulmonară, 25% stenoză pulmonară şi 11%
(0-25%) au afectare a părţii stângi a inimii. Până la 80%
dintre pacienţii cu leziuni cardiace dezvoltă insuficienţă car-
diacă. Afectarea cardiacă stângă este mai puţin extinsă, apa-
re la 30% dintre autopsii şi mai frecvent este afectată val-
va mitrală.

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Alte manifestări clinice includ wheezing-ul sau simpto-
me specifice astmului (8-18%) şi leziuni cutanate pelagro-
ide (2-25%). Multe alte probleme extracardiace cauzate de
fibroză au fost raportate, incluzând fibroză retroperitonea-
lă care determină obstrucţie uretrală, boala Peyronie a pe-
nisului, fibroză intraabdominală şi ocluzia arterelor şi a ve-
nelor mezenterice.

Fiziopatologie

Sindromul carcinoid s-a manifestat la 8% din 8 876
de pacienţi cu tumori carcinoide, cu o rată de 1,4-18,4%
în diferite studii. Acesta apare doar când concentraţia
produşilor secretaţi de tumoră este suficient de mare pen-
tru a ajunge în circulaţia sistemică. In 91% dintre cazuri,
sindromul carcinoid se manifestă după apariţia metastazelor
hepatice. In mod excepţional, o tumoră carcinoidă prima-
ră intestinală cu metastaze ganglionare şi invazie retrope-
ritoneală, un carcinoid pancreatic cu invazie în ganglio-
nii limfatici retroperitoneali sau un carcinoid pulmonar ori
ovarian cu acces direct la circulaţia sistemică pot fi cau-
za unui sindrom carcinoid, în lipsa metastazelor hepatice.
Nu toate tumorile carcinoide au acelaşi risc de a metasta-
za şi de a determina un sindrom carcinoid (Tabelul 22-3).
Carcinoidele de mezenteron reprezintă cauza a 60-67%
dintre sindroamele carcinoide, tumorile de proenteron
2-33%, tumorile de metenteron 1-8%, iar cele cu localiza-
re primară necunoscută reprezintă 2-15%.

Unul dintre produşii de secreţie principali ai tumori-
lor carcinoide, implicat în producerea sindromului carci-
noid, este reprezentat de serotonină [5-hidroxitriptamina
(5-HT)] (Fig. 22-1), care este sintetizată din triptofan. Până
la 50% din triptofanul adus din alimentaţie poate fi utili-
zat de către celulele tumorale pentru a sintetiza serotoni-
nă, ceea ce poate duce la depozite insuficiente pentru con-
versia în niacină; astfel, unii pacienţi (2,5%) dezvoltă leziuni
asemănătoare celor din pelagră. Serotonină are numeroa-
se efecte biologice, cum ar fi stimularea secreţiei intestinale
cu inhibiţia absorbţiei, stimularea creşterii motilităţii intes-
tinale şi stimularea fibrogenezei. In mai multe studii s-a ară-
tat că 56-88% dintre toate tumorile carcinoide sunt asoci-
ate cu o producţie crescută de serotonină; cu toate acestea,
12-26% dintre pacienţi nu au dezvoltat sindromul carcinoid.
Alt studiu demonstrează că serotonină plachetară a fost cres-
cută la 96% dintre pacienţii cu tumoră carcinoidă de mez-
enteron, la 43% dintre cei cu tumoră carcinoidă de proente-
ron şi la 0% dintre cei cu tumori carcinoide de metenteron.
La 90-100% dintre pacienţii cu sindrom carcinoid există
dovada producţiei excesive de serotonină. Se consideră că
serotonină ar fi principala responsabilă pentru diaree, din
cauza efectelor sale asupra motilităţii intestinale, mai ales
prin acţiunea asupra receptorilor 5-HT 3 şi mai puţin prin
receptorii 5-HT 4 . Antagoniştii receptorilor pentru seroto-
nină (în special antagoniştii 5-HT 3 ) ameliorează diareea la
mulţi dintre pacienţi, dar nu la toţi. Studii adiţionale suge-
rează că prostaglandina E2 (PGE2) şi tahichininele ar fi me-
diatori importanţi ai diareei la unii pacienţi. Intr-un studiu,
nivelurile plasmatice ale tahichininei au fost corelate atât

cu flush-ul, cât şi cu diareea. Serotonină pare să nu fie im- ^51
plicată în apariţia flush-ului, deoarece antagoniştii recepto-
rilor pentru serotonină nu reduc flush-ul. La pacienţii cu
tumoră carcinoidă gastrică, flush-ul roşu, neuniform, pruri-
ginos este probabil cauzat de eliberarea de histamină, deoa-
rece antagoniştii receptorilor El! şi EL îl pot preveni. Multe
studii au arătat că tahichininele sunt depozitate în tumo-
ra carcinoidă şi eliberate în timpul flush-ului. Insă, alte stu-
dii au demonstrat că la aceşti pacienţi, octreotidul poate re-
duce flush-ul indus de pentagastrină, fără a modifica nivelul
plasmatic crescut al substanţei P, fapt ce sugerează că alţi
mediatori sunt implicaţi în apariţia flush-ului. A fost emi-
să o ipoteză conform căreia există o corelaţie între apariţia
flush-ului şi nivelurile plasmatice de tahichinine, dar fără le-
gătură cu substanţa P Atât serotonină, cât şi histamina par a
fi responsabile de producerea wheezing-ului şi a reacţiei fi-
brotice care implică cordul, boala Peyronie şi fibroză intra-
abdominală. Mecanismul exact al producerii bolii cardiace a
rămas necunoscut, deşi din ce în ce mai multe dovezi susţin
rolul principal pe care l-ar avea serotonină. Boala valvulară
cauzată de medicamentul dexfenfluramină, care acţionează
prin inhibarea apetitului, este dificil de deosebit histolo-
gic de cea produsă de carcinoid. Mai departe, agoniştii re-
ceptorilor de dopamină derivaţi din ergot, folosiţi în trata-
mentul bolii Parkinson (pergolide, cabergolină), determină
o afectare cardiacă foarte asemănătoare cu cea observată în
sindromul carcinoid. Metaboliţii fenfluraminei, ca şi cei ai
agoniştilor receptorilor dopaminergici au o afinitate cres-
cută pentru subtipul 5-HT 2B al receptorilor serotoninergici,
a căror activare determină inducerea mitozei fibroblaştilor.
Subtipurile receptorilor serotoninergici 5-EIT 1B 1D2A2B sunt
exprimaţi în mod normal în celulele interstiţiale ale val-
velor cardiace. Se ştie că niveluri crescute ale receptorilor
5-EIT 2B există la nivelul valvelor cardiace, al fibroblaştilor
cardiaci şi al cardiomiocitelor. Studii pe culturi de celu-
le interstiţiale din valve cardiace umane au demonstrat că
aceste medicamente valvulopatice induc mitoza prin acti-
varea receptorilor 5-EIT 2B şi prin stimularea creşterii facto-
rului de transformare P şi a biosintezei colagenului. Aceste
observaţii susţin ipoteza conform căreia excesul de seroto-
nină din tumorile carcinoide are un rol important în pato-
genia valvulară, posibil prin activarea receptorilor 5-HT 2B
din endocard. Atât nivelul excesului de serotonină, cât şi
chimioterapia prealabilă sunt factori importanţi în predicţia
progresului bolii cardiace. De asemenea, la pacienţii cu boa-
lă cardiacă, a fost raportat un nivel crescut de peptid natriu-
retic atrial (PNA), dar rolul său în patogeneză este necunos-
cut. Oricum, niveluri plasmatice crescute de PNA înseamnă
un prognostic mai nefavorabil. Nivelurile plasmatice ale fac-
torului de creştere al ţesutului conjunctiv sunt crescute în
multe stări fibrotice; niveluri crescute apar şi la pacienţii
cu boală cardiacă carcinoidă şi se corelează cu prezenţa
disfuncţiei ventriculare drepte şi mărimea regurgitaţiei val-
vulare la pacienţii cu tumoră carcinoidă.

Pacienţii pot dezvolta fie un sindrom carcinoid tipic,
fie, rar, unul atipic. La pacienţii cu forma tipică, care este
frecvent cauzată de carcinoidele mezenteronului, conver-
sia triptofanului în 5-EITP este etapa limitantă a sintezei

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tiactului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

352

(Fig. 22-1). Odată 5-HTP format, este rapid convertit în
5-HT şi stocat în granulele secretorii ale tumorii sau ale
trombocitelor. O cantitate mică rămâne în plasmă şi este
transformată în 5-H1AA, care apare în cantităţi mari în uri-
nă. Aceşti pacienţi au un nivel general crescut de seroto-
nină, niveluri crescute în sânge şi în trombocite şi niveluri
crescute de acid 5-hidroxiindolacetic în urină (5-H1AA).
Unele tumori carcinoide produc un sindrom carcinoid ati-
pic care pare a fi cauzat de deficitul enzimei dopa decarbo-
xilază; astfel, 5-HTP nu poate fi transformat în 5-HT (se-
rotonină), iar 5-HTP este eliberat în torentul sangvin (Fig.
22-1). La aceşti pacienţi, nivelurile plasmatice ale serotoni-
nei pot fi normale, dar cele urinare pot fi crescute, deoare-
ce o parte din 5-HTP este transformat în 5-HT la nivel re-
nal. Caracteristic, 5-HTP şi 5-HT urinare sunt crescute, dar
nivelurile 5-HIAA sunt doar uşor crescute. Carcinoidele de
proenteron au probabilitatea cea mai mare să determine un
sindrom carcinoid atipic.

Una dintre complicaţiile iminente ameninţătoare de
viaţă ale sindromului carcinoid este criza carcinoidă.
Aceasta este mai frecventă la pacienţii care au simptome
intense sau niveluri urinare foarte mari de 5-HIAA (> 200
mg/dL). Crizele pot apărea spontan sau provocate de stres,
anestezie, chimioterapie sau biopsie. Pacienţii au flush in-
tens, diaree, dureri abdominale, manifestări cardiace pre-
cum tahicardie, hiper- sau hipotensiune arterială. Netratată
corespunzător, criza poate fi fatală.

DIAGNOSTICUL TUMORII CARCINOIDE SI
AL SINDROMULUI CARCINOID

Diagnosticul sindromului carcinoid se bazează pe de-
terminarea plasmatică sau urinară a serotoninei sau a
metaboliţilor acesteia în urină. Cel mai frecvent se de-
termină 5-HIAA. Rezultate fals-pozitive apar la pacienţii
care consumă alimente cu un conţinut crescut de seroto-
nină, cum ar fi banane, nuci, arahide, avocado, nuci ameri-
cane (hicori) sau iau anumite medicamente (sirop de tuse
care conţine guaifenesină, acetaminofen, salicilaţi, inhibi-
tori ai recaptării serotoninei sau L-dopa). Limitele nor-
male ale excreţiei urinare de 5-HIAA sunt între 2-8 mg/
dL. Intr-un studiu, excesul de serotonină a fost observat la
92% dintre pacienţii cu sindrom carcinoid, iar în alt studiu,
5-HIAA a avut o sensibilitate de 73% şi o specificitate de
100% pentru sindromul carcinoid.

Majoritatea medicilor folosesc doar rata excreţiei urina-
re a 5-HIAA; cu toate acestea, nivelurile plasmatice şi pla-
chetare ale serotoninei oferă informaţii suplimentare atunci
când sunt disponibile. Nivelurile plachetare ale serotoninei
sunt mai sensibile decât 5-HIAA urinar, dar în general nu
sunt disponibile. Din cauza faptului că pacienţii cu tumori
carcinoide de proenteron pot avea un sindrom carcinoid
atipic, atunci când este suspectat un astfel de caz şi nivelu-
rile urinare de 5-HIAA sunt normale sau uşor crescute, pot
fi determinaţi alţi metaboliţi urinari ai triptofanului, ca de
exemplu 5-HTP şi 5-HT (Fig. 22-1).

Flush-ul apare în multe alte boli, cum ar fi mastocitoza
sistemică, leucemia mieloidă cronică cu eliberare crescută
de serotonină, menopauza, reacţii post-alcool sau glutamat,
efecte adverse ale clorpropamidei, ale blocantelor canalelor
de calciu şi ale acidului nicotinic. Niciuna dintre acestea nu
determină creşterea urinară a 5-HIAA.

Diagnosticul de tumoră carcinoidă poate fi sugerat de
sindromul carcinoid, de simptomele abdominale recurente
la un pacient aparent sănătos sau de descoperirea unei he-
patomegalii sau a metastazelor hepatice asociate cu simp-
tome minime. Carcinoidele ileale care reprezintă până la
25% dintre carcinoidele diagnosticate clinic trebuie suspec-
tate la pacienţii cu obstrucţie intestinală, dureri abdomina-
le, flush şi diaree.

Nivelurile serice de cromogranina A sunt crescute la
56-100% dintre pacienţii cu tumori carcinoide şi se core-
lează cu mărimea tumorii. Nu sunt specifice tumorilor car-
cinoide, pentru că sunt de asemenea crescute la pacienţii cu
PET sau alte tumori neuroendocrine. Nivelurile de enola-
ză neuronal specifică plasmatică sunt şi ele folosite ca mar-
ker pentru tumorile carcinoide, dar sunt mai puţin sensibile
decât cromogranina A, fiind crescute la doar 17-47% din-
tre pacienţi.

tdatakicmt Sindromul carcinoid si tumorile

tratament carcinoic | e fâră metastaze

SINDROMUL CARCINOID Tratamentul include
evitarea condiţiilor care precipită flush-ul, suplimentarea
dietei cu nicotinamidă, tratamentul insuficienţei cardiace
cu diuretice, tratamentul wheezing-ului cu bronhodilata-
toare orale şi controlul diareei cu agenţi antidiareici, cum
ar fi loperamid sau difenoxilat. Dacă totuşi persistă simp-
tomele, antagoniştii receptorilor pentru serotonină sau
analogii de somatostatină sunt alte variante ( g. 22-2).

Există 14 subclase de receptori pentru serotonină, dar
nu există antagonişti pentru fiecare. Antagoniştii recep-
torilor 5-HT, şi 5-HT 2 sunt metilsergida, ciproheptadină
şi ketanserină, toţi folosiţi în controlul diareei, dar fără
efect asupra flush-ului. Folosirea metilsergidei este limi-
tată, deoarece poate cauza sau spori fibroza retroperito-
neală. Ketanserina diminuează diareea la 30-100% dintre
pacienţi. Antagoniştii receptorilor 5-HT3 (ondansetron,
tropisetron, alosetron) pot controla diareea şi greaţa la
aproape 100% dintre pacienţi şi ocazional pot ameliora
flush-ul. O combinaţie a antagoniştilor de receptori his-
taminici H, şi H 2 (difenhidramină şi cimetidină sau raniti-
dină) poate controla flush-ul la pacienţii cu carcinoid de
proenteron.

Analogii sintetici de somatostatină (octreotid, lanreo-
tid) sunt în momentul de faţă cei mai folosiţi pentru con-
trolul simptomelor pacienţilor cu sindrom carcinoid (Fig.
22-2). Aceste medicamente sunt utile în ameliorarea
simptomelor şi scăderea nivelurilor urinare ale 5-HIAA
la pacienţii cu acest sindrom. Octreotide-LAR şi lanre-
otid-SR/autogel (Somatuline) controlează simptomele

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

FIGURA 22-2

Structura somatostatinei şi a analogilor sintetici folosiţi
pentru diagnostic şi tratament.

la 74 până la 68% dintre pacienţii cu sindrom carcino-
id, între 51-59% având şi răspuns biochimic. Pacienţii cu
simptome uşoare spre moderate sunt de obicei trataţi
iniţial cu octreotid 100 pg s.c. la fiecare 8 ore sau încep
cu formele de depozit cu durată lungă de acţiune admi-
nistrate lunar (octreotid-LAR şi lanreotid-autogel). 40%
dintre pacienţi scapă de sub control după un timp de
aproximativ 4 luni, iar doza de depozit trebuie crescu-
tă şi de asemenea adăugată forma cu durată scurtă de
acţiune, octreotid s.c.

Boala cardiacă carcinoidă este asociată cu scăde-
rea mediei de viaţă (3,8 ani) şi deci trebuie investigată şi
evaluată cu atenţie la toţi pacienţii cu sindrom carcinoid.
Ecocardiografia transtoracică rămâne baza stabilirii dia-
gnosticului de boală cardiacă carcinoidă şi în determi-
narea tipului şi a extensiei modificărilor. Tratamentul cu

diuretice şi analogi de somatostatină poate reduce efec-
tele negative asupra hemodinamicii şi, secundar, riscul
de insuficienţă cardiacă. Rămâne neclar dacă tratamen-
tul pe termen lung cu aceste medicamente scade pro-
gresia bolii cardiace carcinoide. Valvuloplastia cu balon
pentru stenoza valvelor sau chirurgia cardiacă valvulară
pot fi necesare.

La pacienţii cu criză carcinoidă, analogii de soma-
tostatină sunt utilizaţi atât pentru a trata, cât şi pen-
tru a preveni apariţia acesteia în timpul evenimentelor
declanşatoare cunoscute, cum ar fi intervenţiile chirurgi-
cale, anestezia, chimioterapia şi stresul. Se recomandă ca
150-250 pg de octreotid s.c. la fiecare 6-8 ore să fie folo-
site înainte de anestezie şi să se continue pe toată dura-
ta procedurii.

Astăzi, preparatele cu eliberare prelungită atât ale oc-
treotidului [octreotid-LAR (long acting release), 10, 20,
30 mg], cât şi ale lanreotidului [lanreotide PR (prolonged
release, lanreotid autogel), 60, 90, 120 mg] sunt dispo-
nibile şi larg folosite datorită facilitării tratamentului pe
termen lung. Octreotid-LAR (30 mg/lună) determină un
nivel plasmatic > 1 ng/mL pentru 25 de zile, pe când for-
ma fără eliberare prelungită necesită trei până la şase
injecţii pe zi. Lanreotide autogel (Somatuline) se admi-
nistrează la fiecare 4-6 săptămâni.

Efectele adverse pe termen scurt apar la jumătate
dintre pacienţi. Cele mai frecvente sunt durerea la locul
injectării şi efectele adverse gastrointestinale (59% dis-
confort, 15% greaţă, diaree). Acestea sunt în mod nor-
mal de scurtă durată şi nu întrerup tratamentul. Efectele
adverse importante pe termen lung includ formarea de
calculi biliari, steatoree şi scăderea toleranţei la glucoză.
Incidenţa calculilor biliari/noroiului biliar a fost raportată
într-un studiu ca fiind de 52%, 7% având boală simpto-
matică care a necesitat intervenţie chirurgicală.

Interferonul a pare a fi eficient în controlul simpto-
melor sindromului carcinoid, fie singur, fie în combinaţie
cu embolizarea arterei hepatice. Interferonul a singur
determină o rată de răspuns de 42%, iar în combinaţie
cu embolizarea arterei hepatice, diareea a fost controla-
tă timp de un an în 43%, iar flush-ul în 86% dintre cazuri.

Embolizarea arterei hepatice singură sau cu chimi-
oterapie (chemoembolizare) a fost folosită în controlul
simptomelor sindromului carcinoid. Doar embolizarea
a controlat simptomele la 76% dintre pacienţi, iar che-
moembolizarea (5-fluorouracil, doxorubicină, cisplatin,
mitomicin) la 60-75% dintre pacienţi. Embolizarea arte-
rei hepatice poate avea reacţii adverse importante, in-
cluzând greaţă, vărsături, dureri şi febră. în două stu-
dii, între 5-7% dintre pacienţi au decedat ca urmare a
complicaţiilor ocluziei arterei hepatice.

Alte medicamente au fost folosite cu succes pe un
număr mic de pacienţi pentru a controla simptomele
sindromului carcinoid. Paraclorofenilanina poate inhiba

353

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

hidroxilaza triptofanului şi astfel conversia triptofanu-
lui în 5-HTP. Oricum, efectele adverse grave, cum ar fi
tulburările psihiatrice, îl fac intolerabil pe termen lung.
a-metildopa inhibă conversia 5-HTp în 5-HT, dar efecte-
le sale sunt doar parţiale. Terapia cu radioreceptor pep-
tid (foloseşte radioterapia prin analogi de somatostati-
nă marcaţi radioactiv), microsferele marcate radioactiv
şi alte metode de tratament al bolii metastatice avansa-
te pot facilita controlul sindromului carcinoid şi sunt dis-
cutate într-o secţiune următoare, legată de tratamentul
bolii în stadiu avansat.

TUMORI CARCINOIDE (FĂRĂ METASTA-
ZE) Sing ura terapie potenţial curativă este chirurgia.
Mărimea rezecţiei este determinată de faptul că proba-
bilitatea de a metastaza creşte odată cu dimensiunea tu-
morii. Pentru carcinoidele apendiculare < 1 cm, apendi-
cectomia simplă a fost curativă în cazul a 103 pacienţi
urmăriţi 35 de ani. Pentru carcinoidele rectale, rezecţia
locală este de asemenea curativă. în cazul carcinoide-
lor intestinului subţire < 1 cm, nu s-a ajuns la un con-
sens. Deoarece între 15-69% dintre carcinoidele intesti-
nului subţire cu această dimensiune au metastaze, după
cum demonstrează unele studii, se recomandă rezecţia
largă a tumorii şi rezecţia în bloc a ganglionilor limfa-
tici adiacenţi mezenterici. Dacă tumora carcinoidă este
> 2 cm, pentru carcinoamele rectale, apendiculare şi ce-
le ale intestinului subţire se recomandă o intervenţie to-
tală. Aceasta include o hemicolectomie dreaptă în cazul
carcinoidului apendicular, o rezecţie abdominoperinea-
lă sau una anterioară joasă pentru carcinoidele rectale şi
o rezecţie în bloc a ganglionilor limfatici adiacenţi pen-
tru carcinoidele intestinale. în cazul carcinoidelor apen-
diculare cu dimensiuni între 1-2 cm, unii medici reco-
mandă o simplă apendicectomie, pe când alţii preferă o
hemicolectomie dreaptă. Pentru carcinoidele rectale în-
tre 1-2 cm, se recomandă o excizie locală în toată grosi-
mea tumorii.

în cazul carcinoidelor gastrice tip I sau II, care de obi-
cei sunt < 1 cm, îndepărtarea endoscopică este reco-
mandată. Dacă tumora carcinoidă gastrică tip I sau II
este > 2 cm sau dacă există invazie locală, unii recoman-
dă gastrectomia totală, pe când alţii recomandă antrec-
tomia în tipul I pentru a reduce hipergastrinemia, ceea
ce în unele studii a dus la regresia tumorii. Pentru carci-
noidele gastrice tip I sau II de 1-2 cm, nu s-a ajuns la un
acord, existând recomandarea de tratament endoscopic
urmat de tratament cronic cu somatostatină şi urmări-
re atentă sau de tratament chirurgical. Carcinoidele gas-
trice tip III > 2 cm au ca indicaţie excizia şi îndepărtarea
ganglionilor limfatici regionali. Majoritatea tumorilor < 1
cm sunt tratate endoscopic.

Rezecţia metastazelor hepatice izolate sau limitate
poate aduce un beneficiu şi va fi discutată într-o secţiune
următoare la tratamentul bolii în stadiu avansat.

TUMORI PANCREATICE ENDOCRINE

PET-urile funcţionale se prezintă clinic prin simptome
datorate hormonilor în exces. Doar mai târziu, în timpul
evoluţiei bolii, tumora per se determină simptome eviden-
te, cum ar fi durerea abdominală. In schimb, toate simpto-
mele PET-urilor nefuncţionale sunt determinate de tumo-
ra per se. Rezultatul final al acestora este că unele PET-uri
funcţionale se pot manifesta prin simptome severe, fiind de
fapt tumori primare mici sau nedetectabile, pe când tumo-
rile nefuncţionale se manifestă târziu în evoluţie ca tumori
mari, care au frecvent metastaze. Media de ani între debu-
tul simptomelor continue şi diagnostic a sindromului PET
funcţional este de 4-7 ani. Astfel, diagnosticul este omis
frecvent pentru perioade lungi de timp.

tratament Tumori endocrine pancreatice

Tratamentul PET-urilor necesită două strategii diferite,
în primul rând, tratamentul trebuie orientat către exce-
sul hormonal, cum este de exemplu hipersecreţia gas-
trică acidă în gastrinoame sau hipoglicemia în insuli-
noame. Secreţia ectopică de hormoni determină în mod
obişnuit simptomele pentru care se prezintă pacien-
tul şi poate cauza complicaţii ameninţătoare de viaţă. în
al doilea rând, toate tumorile, cu excepţia insulinoame-
lor, determină metastaze în > 50% dintre cazuri (Tabelul
22-2); aşadar, tratamentul trebuie să fie direcţionat şi
spre tumora per se. Deoarece la mulţi dintre pacienţi
aceste tumori nu sunt curabile chirurgical din cauza
prezenţei bolii avansate la momentul diagnosticului,
rezecţia chirurgicală în scop curativ, care se adresează
ambelor aspecte discutate, este adeseori imposibilă.

GASTRINOMUL (SINDROMUL
ZOLLINGER-ELLISON)

Gastrinomul este o tumoră neuroendocrină care secre-
tă gastrină; hipergastrinemia rezultantă determină hiperse-
creţie gastrică acidă [sindromul Zollinger-Ellison (ZES)].
Hipergastrinemia cronică determină hipersecreţie gastrică
acidă marcată, îngroşarea mucoasei gastrice cu creşterea nu-
mărului de celule parietale şi proliferarea celulelor gastrice
ECL. Hipersecreţia gastrică acidă determină în mod tipic
ulcer peptic, frecvent refractar şi sever, şi, de asemenea, dia-
ree. Cele mai comune simptome la prezentare sunt durerea
abdominală (70-100%), diareea (37-73%) şi boala de reflux
gastroesofagian (GERD) (30-35%); 10-20% au doar diaree.
Deşi ulcerul peptic poate avea localizări neobişnuite, ma-
joritatea pacienţilor au ulcer duodenal. Observaţii impor-
tante care ar putea sugera diagnosticul sunt ulcerul peptic
(PUD) însoţit de diaree; PUD cu localizare neobişnuită sau
ulcere multiple; PUD refractar la tratament sau persistent;
PUD asociat cu pliuri gastrice proeminente; PUD asoci-
at altor semne sugestive pentru MEN 1 (endocrinopatie,

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

istoric familial de ulcer sau endocrinopatie, nefrolitiază) ; şi
PUD fără Helicobacter pylori prezent. H. pylori este prezent la
> 90% dintre ulcerele peptice idiopatice, dar este prezent la
< 50% dintre pacienţii cu gastrinom. Diareea cronică fără
explicaţie ar trebui, de asemenea, să sugereze diagnosticul
de gastrinom.

Aproximativ 20-25% dintre pacienţii cu ZES au MEN
1 , şi în cele mai multe cazuri hiperparatiroidismul este pre-
zent înaintea gastrinomului. Aceşti pacienţi sunt trataţi dife-
rit faţă de cei fără MEN 1 ; aşadar, MEN 1 trebuie investigat
la toţi pacienţii prin istoricul familial şi prin determinarea
calciului plasmatic ionizat, a nivelurilor de prolactină şi a
nivelurilor hormonale (parathormon, hormon de creştere).

Majoritatea gastrinoamelor (50-70%) sunt prezente la ni-
velul duodenului, urmate de pancreas (20-40%) şi alte lo-
calizări intraabdominale (mezenter, ganglioni limfatici, tract
biliar, ficat, stomac, ovar). Foarte rar, tumora poate avea lo-
calizare extradigestivă. In MEN 1 , gastrinoamele sunt loca-
lizate în mod normal tot la nivelul duodenului (70-90%),
urmate de pancreas (10-30%) şi sunt aproape întotdeauna
multiple. Aproximativ 60-90% dintre gastrinoame sunt ma-
ligne (Tabelul 22-2) cu metastaze la nivelul ficatului şi al
ganglionilor limfatici. Metastaze la distanţă, cum ar fi cele
osoase, apar la 12-30% dintre pacienţii cu metastaze hepatice.

Diagnostic

Diagnosticul ZES necesită demonstrarea hipergastrine-
miei anormale după un post prelungit, de obicei hipergas-
trinemie cu o producţie acidă bazală gastrică (BAO) cres-
cută (hiperclorhidrie). Mai mult de 98% dintre pacienţii
cu gastrinom au hipergastrinemie după o pauză alimenta-
ră, deşi în 40-60% dintre cazuri nivelul poate fi crescut de
mai puţin de zece ori. Aşadar, când este suspectat acest diag-
nostic, trebuie determinată în primul rând gastrina â jeun.
Este important de reţinut că medicamentele inhibitorii ale
acidităţii gastrice, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni
(omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabepra-
zol) pot inhiba secreţia acidă suficient, astfel încât să cauze-
ze hipergastrinemie; din cauza duratei lungi de acţiune a
acestor medicamente, folosirea lor trebuie oprită cu o săptă-
mână înainte de determinarea gastrinei. întreruperea inhi-
bitorilor pompei de protoni (PPI) trebuie făcută cu atenţie
şi cel mai bine în cooperare cu unităţile de gastroenterolo-
gie cu experienţă în acest domeniu. Folosirea largă a PPI
poate determina obţinerea unui diagnostic fals-pozitiv de
ZES prin hipergastrinemia determinată la pacienţii cu boa-
lă peptică idiopatică (fără ZES); aceasta duce la un diagnos-
tic fals-pozitiv, deoarece dozele de PPI, folosite de rutină în
tratamentul bolii peptice idiopatice, controlează simptome-
le la majoritatea ZES şi astfel maschează diagnosticul. Dacă
este suspectat ZES şi nivelul de gastrină este crescut, este
important de arătat că această creştere a apărut atunci când
pFI-ul gastric este < 2,0, deoarece hipergastrinemia fizio-
logică secundară aclorhidriei (gastrită atrofică, anemie per-
nicioasă) este una dintre cele mai importante cauze de hi-
pergastrinemie. Aproape toţi pacienţii cu gastrinom au pH

< 2 după repaus alimentar atunci când opresc medicamen- 355
tele antisecretorii. Dacă gastrina post repaus alimentar este
> 1 000 pg/mL (creştere de 10 ori) şi pFI-ul este < 2, ceea
ce se întâmplă la 40-60% dintre pacienţii cu gastrinom, di-
agnosticul de ZES este stabilit după ce a fost exclus sindro-
mul stenozei de antru. La pacienţii cu hipergastrinemie â
jeun < 1 000 pg/mL şi pH gastric < 2,0, alte cauze se pot
comporta ca ZES, ca, de exemplu, infecţia cu H. pylori , hi-
perplazia/hiperfuncţia celulelor antrale G, obstrucţia evacu-
ării gastrice şi, foarte rar, insuficienţa renală. Pentru a stabili
diagnosticul în acest caz, ar trebui efectuate determinarea
BAO şi testul secreţiei provocate cu secretină. La pacienţii
cu ZES fără intervenţii chirurgicale anterioare de reduce-
re a acidului gastric, BAO este de obicei (> 90%) crescut (>

15 meq/h). Testul secreţiei provocate cu secretină este de
obicei pozitiv, cu criteriul de a avea > 120 pg/mL creştere
peste nivelul bazai, criteriu care oferă cea mai înaltă sensibi-
litate (94%) şi specificitate (100%).

tratament Gastrinoame

Hipersecreţia acidă gastrică la pacienţii cu gastrinoa-
me poate fi controlată în aproape toate cazurile de me-
dicamente antisecretorii gastrice. Din cauza duratei lor
lungi de acţiune şi a potenţei, care permit administra-
rea dozelor o dată sau de două ori pe zi, PPI-urile (inhi-
bitorii ATP-azei H + , K + ) sunt medicamentele de primă
alegere. Antagoniştii receptorilor histaminici H 2 sunt de
asemenea eficienţi, deşi dozele sunt mai mari şi cu ad-
ministrare mai frecventă (la 4-8 ore). La pacienţii cu MEN
1 şi hiperparatiroidism, corecţia hiperparatiroidismului
creşte sensibilitatea la antisecretoriile gastrice şi scade
producţia bazală acidă. Tratamentul pe termen lung cu
PPI (> 15 ani) s-a dovedit a fi eficient şi sigur, fără dez-
voltarea tahifilaxiei. Deşi pacienţii cu ZES, în special cei
cu MEN 1, dezvoltă mai frecvent carcinoide gastrice, nu
există date care să ateste că folosirea pe termen lung a
PPI reprezintă un risc la aceşti pacienţi. Folosirea pe ter-
men lung a PPI la pacienţii ZES poate duce la un deficit
de vitamină B 12 ; deci, nivelurile de vitamină B 12 trebuie
urmărite pe parcursul evoluţiei bolii.

Deşi există o capacitate crescută în a controla hiper-
secreţia, mai mult de 50% dintre pacienţii care nu sunt
vindecaţi (> 60%) vor muri de complicaţiile determina-
te de tumoră. La prezentare, examenele imagistice aten-
te sunt esenţiale pentru localizarea tumorii şi extensia
acesteia. O treime dintre pacienţi se prezintă cu metas-
taze hepatice şi la 15% dintre aceşti pacienţi boala es-
te limitată, astfel încât rezecţia chirurgicală este posibi-
lă. Vindecarea chirurgicală pe termen scurt este posibilă
la 60% dintre pacienţii fără MEN 1 sau metastaze hepa-
tice (40% dintre toţi pacienţii) şi la 30% dintre pacienţi
pe termen lung. La pacienţii cu MEN 1, cura chirurgica-
lă pe termen lung esta rară, deoarece tumorile sunt mul-
tiple, frecvent având metastaze în ganglionii limfatici.

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

355 Aşadar, toţi pacienţii cu gastrinom, dar fără MEN 1 sau
altă condiţie medicală care să limiteze speranţa de viaţă,
ar trebui să sufere o intervenţie chirurgicală făcută de
un chirurg cu experienţă în tratamentul acestei boli.

INSULINOAME

tnsulinomul este o tumoră endocrină a pancreasului
despre care se crede că provine din celulele beta care secre-
tă insulină ectopic, fapt ce determină hipoglicemie.Vârsta
medie de apariţie este între 40 şi 50 de ani. Cele mai frec-
vente simptome clinice sunt determinate de efectul hipo-
glicemiei asupra SNC (simptome neuroglicemice) şi aces-
tea includ confuzie, cefalee, dezorientare, tulburări vizuale,
comportament iraţional şi chiar comă. De asemenea, ma-
joritatea pacienţilor au simptome cauzate de excesul de
catecolamine eliberate secundar hipoglicemiei, cum ar fi
transpiraţii, tremor şi palpitaţii. In mod caracteristic, aceste
crize sunt asociate postului prelungit.

Insulinomul este în general mic (> 90% sunt < 2 cm)
şi unic (90%); doar 5-15% sunt maligne şi au aproape în-
totdeauna localizare la nivelul pancreasului, având o distri-
buţie în mod egal împărţită între capul, corpul şi coada
pancreasului.

Insulinoamele ar trebui suspectate la toţi pacienţii cu
hipoglicemie, mai ales atunci când istoricul sugerează cri-
ze apărute după post alimentar sau cu istoric familial de
MEN 1 . Insulina este sintetizată ca proinsulină, care con-
stă într-un lanţ a de 2 1 de aminoacizi şi un lanţ |3 de 30 de
aminoacizi, unite printr-un peptid de conexiune de 33 de
aminoacizi (peptidul C) . In insulinoame, pe lângă niveluri-
le mari de insulină, se găsesc şi niveluri crescute de proin-
sulină şi de peptid C.

Diagnostic

Diagnosticul insulinomului necesită demonstrarea ni-
velului crescut de insulină în timpul hipoglicemiei. Alte
condiţii pot determina hipoglicemie post repaus alimentar,
cum ar fi utilizarea defectuoasă sau clandestină a insulinei
sau a agenţilor hipoglicemianţi, boală hepatică severă, alcoo-
lism, nutriţie inadecvată şi alte tumori extrapancreatice. Mai
departe, hipoglicemia postprandială poate fi confundată cu
insulinomul, fiind cauzată de numeroase afecţiuni. In mod
particular în acest caz, este important de reţinut frecvenţa
tot mai mare a hipoglicemiei după operaţia de bypass gas-
tric în tratamentul obezităţii, operaţie larg utilizată astăzi.
Cel mai de încredere test pentru diagnosticul insulinomu-
lui este determinarea glicemiei, a peptidului C, a proinsu-
linei şi a insulinei la fiecare 4-8 ore după repaus alimentar
de 72 de ore. Dacă în orice moment al testului, pacientul
devine simptomatic sau nivelul de glucoză scade persistent
< 2,2 mmol/L (40 mg/dL), testul trebuie încheiat şi pro-
be de sânge trebuie recoltate pentru analizele descrise ante-
rior, înaintea administrării de glucoză. Intre 70-80% dintre
pacienţi vor dezvolta hipoglicemie în primele 24 de ore şi
98% în primele 48 de ore. La pacienţii cu greutate normală,

nivelurile serice de insulină ar trebui să fie < 43 pmol/L (<
6 pU/mL) când glicemia este < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL)
şi raportul insulină la glucoză este < 0,3 (mg/dL) . Atunci
când avem nivelul de insulină > 6 pmL şi glucoza < 40 mg/
dL, mai sunt necesare nivelurile de peptid C şi proinsulină
serică crescute, un raport insulină/glucoză > 0,3, şi un ni-
vel plasmatic de (3-hidroxibutirat scăzut pentru a pune dia-
gnosticul de insulinom. Utilizarea ilegală de insulină sau de
agenţi hipoglicemianţi este greu de deosebit de un insulo-
nom. Combinaţia determinărilor nivelurilor de proinsulină
(care este normală la utilizatorii de insulină exogenă/ agenţi
hipoglicemianţi), de peptid C (scăzut la utilizatorii exogeni
de insulină), anticorpi antiinsulină (pozitivi la utilizatorii de
insulină exogenă) şi determinarea nivelurilor de sulfonilu-
reice în ser sau plasmă va asigura efectuarea unui diagnos-
tic corect. Diagnosticul insulinomului s-a complicat prin in-
troducerea unor analize specifice pentru insulină, care nu
interacţionează cu proinsulină, cum făceau o mare parte din-
tre analizele radioimune (RIA) şi astfel dau rezultate plas-
matice mai scăzute ale insulinei. Utilizarea crescută a acestor
teste specifice pentru insulină a dus la creşterea numărului
de pacienţi cu insulinom, acestea având valori ale insulinei
plasmatice mai mici decât nivelul de 6 pU/mL caracteristic
insulinoamelor, obţinut prin RIA. La aceşti pacienţi, deter-
minarea nivelurilor de proinsulină şi peptid C în timpul hi-
poglicemiei sunt de ajutor în stabilirea diagnosticului corect.
Un nivel crescut de proinsulină când glucoza după repaus
alimentar este < 45 mg/ dL este sensibil şi specific.

tratament Insulinoame

Doar 5-15% dintre insulinoame sunt maligne; astfel,
după investigaţiile imagistice necesare (vezi mai depar-
te în acest capitol), trebuie realizată intervenţia chirurgi-
cală. în diferite studii, între 75-100% dintre pacienţi sunt
vindecaţi chirurgical. înainte de intervenţia chirurgicală,
hipoglicemia poate fi controlată de cantităţi mici de ali-
mente sau de utilizarea diazoxidului (150-800 mg/dL).
Diazoxidul este o benzothiadiazidă ale cărui efecte hiper-
glicemiante sunt datorate inhibării de insulină. Efectele
adverse sunt retenţia de sodiu şi simptomele gastroin-
testinale cum este greaţa. Aproximativ 50-60% dintre
pacienţi răspund la diazoxid. Alte medicamente eficiente
în controlul hipoglicemiei la unii pacienţi sunt verapami-
lul şi difenilhidantoina. Analogii de somatostatină cu du-
rată lungă de acţiune, cum sunt octreotidul şi lanreotidul
sunt eficienţi la 40% dintre pacienţi. Cu toate acestea, oc-
treotidul trebuie utilizat cu grijă, pentru că inhibă secreţia
hormonului de creştere şi poate modifica nivelurile plas-
matice de glucagon; astfel, la unii pacienţi poate agrava
hipoglicemia.

Pentru restul de 5-15% dintre pacienţi cu forme ma-
ligne, se folosesc iniţial aceleaşi medicamente sau ana-
logii de somatostatină. La un număr mic de pacienţi cu
insulinom, unii dintre ei cu tumori maligne, inhibitorii

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

(everolimus, rapamicin) ţintei rapamicinei la mamifere
(mTor) au controlat hipoglicemia. Dacă nu sunt eficienţi,
numeroase tratamente antitumorale, cum sunt emboli-
zarea arterei hepatice, chemoembolizarea şi radioterapia
cu receptori peptidici, au fost folosite ( vezi „Tratamentul
specific antitumoral").

Insulinoamele, fiind frecvent benigne (> 90%) şi loca-
lizate intrapancreatic, sunt rezecate cu o frecvenţă cres-
cută prin laparoscopie, care are o rată de morbiditate
mai mică. Această metodă necesită ca insulinomul să fie
localizat prin investigaţii imagistice anterior intervenţiei.

GLUCAGONOAME

Glucagonomul este o tumoră endocrină a pancrea-
sului care secretă cantităţi excesive de glucagon, ceea ce
determină un sindrom diferit, caracterizat prin dermati-
tă, intoleranţă la glucoză sau diabet şi scădere pondera-
lă. Glucagonomul apare în general între 45 şi 70 de ani.
Tumora îşi face simţită prezenţa printr-o dermatită carac-
teristică (eritem necrotic migrator) (67-90%), însoţită de
intoleranţă orală la glucoză (40-90%), scădere ponderală
(66-96%), anemie (33-85%), diaree (15-29%) şi trombem-
bolism (11-24%). Rash-ul caracteristic debutează de obicei
ca un eritem circular în zonele periorificiale şi acolo unde
ariile de tegument se ating, în special la nivel inghinal şi
fesier. Acesta devine progresiv reliefat şi se formează bule;
când bulele se rup, apar ariile erodate. Leziunile pot creşte
şi descreşte. Dezvoltarea unui rash asemănător la pacienţii
care primesc terapie cu glucagon sugerează faptul că acesta
este efectul direct al hiperglucagonemiei. O trăsătură frec-
vent depistată în laborator este hiperaminoacidemia, care
apare la 26-100% dintre pacienţi.

Glucagonoamele sunt în general tumori mari în mo-
mentul diagnosticului (5-10 cm). Intre 50-80% apar la ni-
velul cozii pancreasului. Intre 50 până la 82% au semne
de metastaze în momentul prezentării, de obicei hepatice.
Glucagonoamele sunt rar extrapancreatice şi de obicei sunt
unice.

Diagnostic

Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea nivelului
plasmatic crescut de glucagon. Este caracteristică creşterea
nivelului plasmatic de glucagon peste 1 000 pg/mL (nor-
mal este <150 pg/mL) în 90% dintre cazuri; 7% sunt între
500 şi 1 000 pg/mL şi 3% au < 500 pg/mL. O tendinţă că-
tre scăderea nivelului la diagnostic a fost observată în ulti-
ma decadă. Un nivel plasmatic al glucagonului > 1 000 pg/
mL este considerat suficient pentru diagnosticul de gluca-
gonom. Alte boli care determină creşterea nivelului plas-
matic de glucagon sunt insuficienţa renală, pancreatita acu-
tă, hipercorticismul, insuficienţa hepatică, stresul sever şi
postul prelungit sau hiperglucagonemia familială, la fel ca
şi tratamentul cu danazol. Cu excepţia cirozei, niciuna din-
tre aceste boli nu cresc glucagonul plasmatic > 500 pg/mL.

Eritemul necrotic migrator nu este patognomonic glu- 357
cagonomului, acesta apărând şi în cadrul bolilor mielopro-
liferative, al infecţiei cu hepatită B, al malnutriţiei, al sin-
dromului de intestin scurt, al bolilor inflamatorii intestinale
şi al malabsorbţiei.

tratament Glucagonoame

La 50-80% dintre pacienţi, metastazele hepatice sunt
deja prezente şi rezecţia curativă chirurgicală nu es-
te posibilă. Rezecţia parţială la pacienţii cu boală avan-
sată sau cu alte tratamente antitumorale poate fi bene-
fică (vezi „Tratament specific antitumoral"). Analogii de
somatostatină cu durată lungă de acţiune, cum sunt oc-
treotidul şi lanreotidul îmbunătăţesc evoluţia rash-ului
la 75% dintre pacienţi şi, de asemenea, au efect favora-
bil asupra scăderii ponderale, durerii şi diareei, dar nu au
efect asupra intoleranţei la glucoză.

SINDROMUL SOMATOSTATINOMULUI

Sindromul somatostatinomului este determinat de NET,
care secretă cantităţi excesiv crescute de somatostatină, ce
determină un sindrom specific, caracterizat prin diabet za-
harat, colecistopatie, diaree şi steatoree. Nu există nicio
diferenţă în literatură între o tumoră care are imunoreacti-
vitate stomatostatin-like (somatostatinom) şi o tumoră care
produce (11-45%) sau nu (55-90%) un sindrom clinic (sin-
dromul somatostatinomului) prin secreţia de somatostatină.
Intr-o analiză a 173 de cazuri cu somatostatinom, doar 1 1%
au fost asociate cu sindromul somatostatinomului. Media de
vârstă este de 51 de ani. Somatostatinoamele au ca localizare
primară pancreasul şi intestinul subţire, iar frecvenţa simp-
tomelor şi a apariţiei sindromului somatostatinomului di-
feră în funcţie de localizare. Simptomele caracteristice sunt
mai frecvente în localizarea pancreatică decât în cea intes-
tinală a somatostatinoamelor: diabet zaharat (95% vs. 21%),
colecistopatie (94% vs. 43%), diaree (92% vs. 38%), steato-
ree (83% vs. 12%), hipoclorhidrie ( 86 % vs. 12%) şi scăde-
re ponderală (90% vs. 69%). Sindromul somatostatinomului
se manifestă la 30-90% dintre somatostatinoamele pancre-
atice şi la 0-5% dintre cele intestinale. In numeroase stu-
dii, 43% dintre toate NET duodenale conţineau granule de
somatostatină; chiar şi aşa, sindromul somatostatinomului
este rar întâlnit (< 2%). Somatostatinomul este localizat în
pancreas la 56-74% dintre cazuri, sediul primar fiind capul
pancreasului. Tumorile sunt în general unice (90%) şi mari
(dimensiunea medie fiind de 4,5 cm). Metastazele hepati-
ce sunt frecvente, fiind prezente la 69-84% dintre pacienţi.
Somatostatinoamele sunt rare la pacienţii cu MEN 1, apă-
rând doar la 0,65%.

Somatostatina este un tetradecapeptid larg răspândit la
nivelul SNC şi al tractului GI, unde funcţionează ca neuro-
transmiţător sau are acţiune paracrină, respectiv autocri-
nă. Este un inhibitor puternic al multor procese, incluzând

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumoii endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

353 eliberarea aproape a tuturor hormonilor, secreţia acidă, se-
creţia pancreatică şi intestinală şi absorbţia intestinală. Majo-
ritatea manifestărilor clinice se leagă direct de aceste acţi-
uni inhibitorii.

Diagnostic

In majoritatea cazurilor, somatostatinoamele au fost
descoperite accidental, fie în timpul unei colecistectomii,
sau a unei endoscopii. Prezenţa corpilor psammoma fie-o
tumoră duodenală ar trebui să ridice suspiciunea aces-
tui diagnostic. Tumorile duodenale care conţin somato-
statină sunt asociate din ce în ce mai mult cu boala von
Recklinghausens. Majoritatea acestor tumori (> 98%) nu
determină sindromul somatostatinomului. Diagnosticul
acestui sindrom necesită demonstrarea nivelurilor plasma-
tice crescute de somatostatină.

TRATAMENT

►

Somatostatinoame

Tumorile pancreatice au frecvent (70-92%) metasta-
ze la prezentare, pe când doar 30-69% dintre somatos-
tatinoamele intestinale au metastaze. Tratamentul de
elecţie este cel chirurgical în cazul celor fără metastaze
hepatice diseminate. Simptomele pacienţilor cu sindro-
mul somatostatinomului sunt ameliorate de tratamentul
cu octreotid.

VIPoame

VIPoamele sunt tumori endocrine care secretă cantităţi
excesive de peptid intestinal vasoactiv, ce determină un sin-
drom diferit, caracterizat prin diaree în cantităţi mari, hi-
pokaliemie şi deshidratare. Acest sindrom este cunoscut şi
ca sindromul Verner-Morrison, holeră pancreatică sau sin-
dromul WDHA ce semnifică diaree apoasă(watery diar-
rhea), hipokaliemie şi aclorhidrie, simptome pe care unii
pacienţi le dezvoltă. Media de vârstă a pacienţilor cu acest
sindrom este de 49 de ani; chiar şi aşa, poate apărea şi în
copilărie, caz în care este cauzat de un ganglioneurom sau
un ganglioneuroblastom.

Principalele simptome sunt diareea în cantitate mare
(100%), suficient de severă încât să provoace hipokaliemie
(80-100%), deshidratare (83%), hipoclorhidrie (54-76%) şi
flush (20%). Diareea este de natură secretorie, persistentă
de-a lungul repausului alimentar şi aproape întotdeauna >
1 L/zi şi în 70% dintre cazuri este > 3 L/zi. In unele stu-
dii, la aproape jumătate dintre pacienţi, diareea a fost inter-
mitentă la început. Majoritatea pacienţilor nu au şi steato-
ree (16%), iar volumul crescut al scaunului este cauzat de
excreţia crescută de sodiu şi potasiu, care, împreună cu ani-
onii, determină osmolalitatea scaunului. Pacienţii au frec-
vent hiperglicemie (25-50%) şi hipercalcemie (25-50%).

VIP, un peptid de 28 de aminoacizi, este un neurotrans-
miţător important, prezent ubicuitar la nivelul SNC şi al
tractului GI. Acţiunile sale includ stimularea secreţiei clo-
rului la nivelul intestinului subţire; de asemenea are efecte

asupra contractilităţii muşchiului neted, inhibă secreţia aci-
dă şi are efecte vasodilatatoare, ceea ce explică aproape toa-
te componentele sindromului clinic.

La adulţi, între 80-90% din VIPoame sunt localizate la
nivel pancreatic, iar restul sunt feocromocitoame, carcinoide
intestinale şi foarte rar ganglioneuroame secretoare de VIP.
Aceste tumori sunt de obicei unice, 50-75% se află localiza-
te în coada pancreasului şi 37-68% au metastaze hepatice la
diagnostic. La copii <10 ani, sindromul este determinat în
mod obişnuit de ganglioneuroame sau ganglioblastoame, iar
tumorile sunt mult mai rar maligne (10%).

Diagnostic

Diagnosticul necesită demonstrarea nivelurilor plasma-
tice crescute de VIP şi prezenţa diareei de volum crescut.
Un volum al scaunului < 700 mL/zi a fost propus pentru
a exclude diagnosticul deVIPom. Când pacientul se află în
repaus alimentar, pot fi excluse mai multe boli care produc
diaree în cantităţi însemnate. Alte cauze de diaree secreto-
rie cu volum mare sunt gastrinoamele, abuzul cronic de la-
xative, sindromul carcinoid, mastocitoza sistemică şi, foarte
rar, cancerul medular tiroidian, diareea de cauză diabetică,
boala celiacă şi SIDA. Dintre toate acestea, doar VIPoamele
produc un nivel plasmatic crescut de VIP. Folosirea clandes-
tină cronică de laxative/ diuretice este deosebit de greu de
diagnosticat clinic. De aceea, la un pacient cu diaree cro-
nică neexplicabilă, ar trebui efectuat un screening pentru
abuzul de laxative; vor fi descoperiţi mulţi dintre cei care
abuzează de laxative, chiar dacă nu toţi dintre aceştia.

tratament Peptidom intestinal vasoactiv

Cel mai important tratament care se face iniţial la
aceşti pacienţi este corectarea deshidratării, a hipokali-
emiei şi a pierderii de electroliţi prin înlocuirea cu soluţii
electrolitice. Aceşti pacienţi pot avea nevoie de 5 L/zi de
fluide şi > 22 mEq/zi de potasiu. Deoarece între 37-68%
dintre pacienţii adulţi diagnosticaţi cu VIPoame au la
prezentare metastaze hepatice, un număr important nu
pot fi trataţi chirurgical. La aceştia, analogii de somato-
statină cu acţiune de lungă durată, cum sunt octreotidul
şi lanreotidul, sunt medicamentele de primă alegere.

Octreotidul/lanreotidul vor controla diareea pe ter-
men scurt şi lung la 75-100% dintre pacienţi. La cei non-
responsivi, combinaţia de glucocorticoizi şi octreotid/
lanreotid s-a dovedit utilă la un număr mic de pacienţi.
Printre alte medicamente raportate ca fiind de ajutor la
un număr mic de pacienţi se numără prednisonul (60-100
mg/zi), clonidina, indometacinul, fenotiazinele, loperami-
dul, lidamidina, litiul, propranololul şi metoclopramidul.
Tratamentul bolii în stadiu avansat prin embolizare, che-
moembolizare, chimioterapie, radioterapie, ablaţie prin
radiofrecvenţă şi radioterapia cu receptori peptidici pot fi
de ajutor (vezi mai departe în acest capitol).

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE
NONFUNCŢIONALE (NF-PET)

NF-PET sunt tumori endocrine cu origine în pancre-
as, care nu au produşi de secreţie sau ai căror produşi nu
determină un sindrom clinic specific. Simptomele sunt ca-
uzate în totalitate de tumora per se. NF-PET secretă cro-
mogranina A (90-100%), cromogranina B (90-100%), PP
(58%), a-HCG (gonadotropina corionică umană) (40%)
şi P-F1CG (20%). Deoarece simptomele sunt cauzate de
masa tumorală, pacienţii cu NF-PET se prezintă tardiv
în evoluţia bolii cu tumori invazive şi metastaze hepati-
ce (64-92%), tumorile fiind de obicei mari (72% > 5 cm).
NF-PET sunt de obicei unice, cu excepţia sindromului
MEN 1, caz în care sunt multiple. Localizarea primară este
la nivelul capului pancreasului. Chiar dacă aceste tumori nu
determină un sindrom funcţional, studiile imunohistochi-
mice arată că ele sintetizează numeroase peptide şi nu pot
fi diferenţiate de tumorile funcţionale prin imunohistochi-
mie. în MEN 1, 80-100% dintre pacienţi au NF-PET mi-
croscopice, dar care se măresc sau devin simptomatice în
foarte puţine cazuri (0-13%). InVFIL, 12-17% vor dezvolta
NF-PET şi 4% au diametrul > 3 cm.

Cele mai frecvente simptome sunt durerea abdominală
(30-80%), icterul (20-35%) şi scăderea ponderală, fatigabili-
tatea sau sângerarea; între 10-30% sunt descoperite întâm-
plător. Intervalul de timp mediu între debutul simptomelor
şi diagnostic este de 5 ani.

Diagnostic

Diagnosticul se confirmă prin rezultatul histologic la
un pacient fără simptomele clinice sau niveluri hormonale
plasmatice crescute ale vreunui sindrom menţionat anterior.
Principala problemă a diagnosticului este în a diferenţia un
NF-PET de o tumoră pancreatică nonendocrină, care este
mai frecventă. Chiar dacă nivelurile de cromogranină sunt
crescute la aproape toţi pacienţii, aceasta nu este specifică
bolii, putând fi întâlnită şi în PET-urile funcţionale, carci-
noide şi alte tulburări neuroendocrine. Polipeptidul pancre-
atic plasmatic, fiind crescut la 22-71% dintre pacienţi, ar tre-
bui să sugereze diagnosticul la un pacient cu masă tumorală
pancreatică, deoarece este normal de obicei la pacienţii cu
adenocarcinoame pancreatice. Nivelul plasmatic crescut de
PP nu este un criteriu de diagnostic al acestei tumori, de-
oarece este crescut şi în alte condiţii, cum ar fi insuficienţa
renală cronică, vârsta înaintată, bolile inflamatorii şi diabetul
zaharat. Un rezultat pozitiv al scanării receptorilor de so-
matostatină la un pacient cu masă tumorală pancreatică ar
trebui să sugereze mai curând prezenţa unei PET/NF-PET
decât a unei tumori nonendocrine.

T ., T ,. irilT Tumori endocrine pancreatice

TRATAMENT nonfuncţiona | e

în general, rata de supravieţuire a pacienţilor cu
NF-PET sporadice este de 30-63% la 5 ani, cu o medie de

supravieţuire de 6 ani. Din păcate, rezecţia curativă chi- 359
rurgicală poate fi luată în considerare doar la un număr
mic dintre aceşti pacienţi, deoarece 64-92% se prezin-
tă cu metastaze. Tratamentul trebuie direcţionat împo-
triva tumorii per se prin metodele variate discutate mai
jos, în cadrul tratamentului pentru stadii avansate ale bo-
lii. Tratamentul NF-PET în cazul pacienţilor cu MEN 1 sau
VHL este controversat. Majoritatea recomandă rezecţie
chirurgicală pentru orice tumoră > 2-3 cm în diametru;
cu toate acestea, nu există un consens în ceea ce priveşte
NF-PET-urile mai mici, în majoritatea cazurilor fiind reco-
mandată urmărirea atentă a acestor tumori.

GRFoame

GRFoamele sunt tumori endocrine care secretă cantităţi
foarte mari de factor eliberator al hormonului de creştere
(GRF- growth hormone-releasing factor), ceea ce determi-
nă acromegalie. GRF este un peptid de 44 de aminoacizi,
iar 25% dintre PET-uri au imunoreactivitate pentru GRF,
deşi acesta este rar secretat. GRFoamele sunt în 47-54% din-
tre cazuri tumori pulmonare, 29-30% PET-uri şi carcinoi-
de de intestin subţire în 8-10% din cazuri; până la 12% au
altă localizare. Pacienţii au o medie de vârstă de 38 de ani,
iar simptomele sunt cauzate fie de acromegalie, fie de tu-
mora per se. Acromegalia cauzată de un GRFom nu se poa-
te deosebi de cea clasică. Tumorile pancreatice sunt de obi-
cei mari (> 6 cm), iar metastazele hepatice sunt prezente
la 39% dintre cazuri. Aceste tumori ar trebui suspectate la
orice pacient cu acromegalie şi tumoră abdominală, orice
pacient cu MEN 1 şi acromegalie sau la orice pacient fără
adenom pituitar, dar cu acromegalie şi hiperprolactinemie,
caz care apare la 70% dintre GRFoame. GRFoamele apar
la < 1% dintre pacienţii cu MEN 1. Diagnosticul se pune
pe analizele pentru GRF şi hormonul de creştere preleva-
te din plasmă. Majoritatea GRFoamelor au un nivel plasma-
tic de GRF > 300 pg/ mL (normal < 5 pg/ mL la bărbaţi, <

10 pg/mL la femei). Pacienţii cu GRFom au de asemenea,
niveluri plasmatice crescute de factor de creştere insulin-like
tip I (IGF-1), similar celor cu acromegalie clasică. Chirurgia
este tratamentul de alegere dacă nu sunt prezente metastaze
difuze. Analogii de somatostatină cu durată lungă de acţiune,
cum sunt octreotidul şi lanreotidul, sunt medicamentele de
primă linie, 75-100% dintre pacienţi răspunzând la tratament.

ALTE SINDROAME ENDOCRINE
PANCREATICE RARE

Sindromul Cushing (ACTHom) cauzat de PET repre-
zintă 4-16% dintre cazurile de sindrom Cushing cu secreţie
ectopică. Apare la 5% dintre cazurile de gastrinom spo-
radic, aproape invariabil la pacienţii cu metastaze hepa-
tice şi este un factor de prognostic negativ independent.
Fiipercalcemia paraneoplazică datorată eliberării din PET a
peptidului legat de hormonul paratiroidelor (PTHrP - pa-
rathyroid hormone-related peptide), a unei substanţe care
seamănă cu PTH-ul sau a unui factor necunoscut este rar

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple

36 Q raportată. Tumorile sunt în general mari şi metastazele he-
patice sunt de obicei prezente. Majoritatea (88%) pare a
fi determinată de eliberarea de PTHrP. PET-urile pot fi
rar cauza unui sindrom carcinoid. PETurile secretoare de
calcitonină au fost propuse a fi cauza unui sindrom clinic
specific. O jumătate dintre pacienţi are diaree care dispare
după rezecţia tumorii. Propunerea ca acesta să fie un sin-
drom clinic separat este bazată şi pe descoperirea conform
căreia 25-42% dintre pacienţii cu cancer medular tiroidi-
an şi hipercalcitonemie dezvoltă diaree, probabil secundară
unei tulburări a motilităţii. Aceasta este clasificată în Tabelul
22-2 ca fiind o posibilă boală separată, deoarece au fost de-
scrise foarte puţine cazuri. In aceeaşi categorie, cu foarte
puţine cazuri descrise, sunt PET-urile secretante de renină
la un pacient care se prezintă cu hipertensiune; PET-urile
secretante de hormon luteinizant determină masculiniza-
re sau libidou scăzut; PET-urile secretoare de eritropoie-
tină determină policitemie, iar cele secretante de factor de
creştere insulin-like tip II determină hipoglicemie (Tabelul
22-2). Ghreilna este un peptid de 28 de aminoacizi cu mai
multe funcţii metabolice. Deşi a fost detectat prin imuno-
histochimie la majoritatea PET-urilor, nu există niciun sin-
drom clinic specific asociat eliberării de ghrelină din PET.

LOCALIZAREA TUMORALĂ

Localizarea tumorii primare şi cunoaşterea extensiei
acesteia sunt esenţiale pentru un management corect al tu-
turor carcinoidelor şi PET-urilor. In lipsa unor investigaţii
imagistice adecvate, nu este posibil să stabilim dacă pacien-
tul este un candidat pentru rezecţia curativă, chirurgia ci-
toreductivă sau pentru tratament antitumoral, ori să prezi-
cem prognosticul corect al pacientului.

Mai multe metode de localizare tumorală sunt folo-
site pentru ambele tipuri de NET, incluzând examenele
imagistice convenţionale (examene computer tomograf,
rezonanţă magnetică nucleară, ecografie abdominală, an-
giografie selectivă), scintigrafia receptorilor de somatosta-
tină (SRS) şi examenul tomografie cu emisie de pozitron.
In cazul PET, ecografia endoscopică (EUS) şi localizarea
funcţională prin determinarea gradientelor hormonale din
sângele venos s-au dovedit a fi utile. Carcinoidele bronşice
sunt de obicei diagnosticate prin radiografie toracică stan-
dard şi evaluate prin intermediul CT. Carcinoidele rectale,
duodenale, colonice şi gastrice sunt diagnosticate prin en-
doscopie gastrointestinală.

PET-urile, la fel ca tumorile carcinoide, au frecvent afi-
nitate înaltă pentru receptorii de somatostatină, atât la ni-
velul tumorii primare, cât şi la nivelul metastazelor. Din
cele cinci tipuri de receptori de somatostatină (sst 1 _ 5 ), oc-
treotidul marcat radiologie se leagă cu o afinitate crescu-
tă de sst 2 şi sst 5 , având o afinitate mică pentru sst 3 şi una
foarte mică pentru sst t şi sst 4 . Intre 90 şi 100% dintre tu-
morile carcinoide şi PET-uri deţin sst 2 , iar multe au de
asemenea şi celelalte patru subtipuri sst. Interacţiunea cu
aceşti receptori poate fi folosită în localizarea NET-urilor
folosind [' 1 'In-DTPA-D-Phe 1 ] octreotidul şi scanarea

radionuclidică (SRS), cât şi pentru tratamentul excesului
hormonal cu octreotid sau lanreotid, aşa cum s-a discutat
anterior. Datorită sensibilităţii şi abilităţii de a localiza tu-
mora în organism, SRS este primul examen imagistic de
ales în localizarea primară şi a metastazelor NET. SRS lo-
calizează tumora la 73-89% dintre pacienţii cu carcinoid şi
la 56-100% dintre cei cu PET, cu excepţia insulinoamelor.
Insulinoamele sunt de obicei mici şi au o densitate scăzută
a receptorilor sst, fapt din care rezultă că SRS-ul este po-
zitiv la doar 12-50% dintre pacienţii cu insulinom. Figura
22-3 este un exemplu de tumoră carcinoidă cu sensibili-
tate crescută pentru SRS. Examenul CT a arătat o singură
metastază hepatică, pe când SRS-ul a demonstrat prezenţa
a trei metastaze hepatice în localizări diferite.

Pot apărea rezultate fals-pozitive accidentale la SRS
(12% într-un studiu), deoarece multe alte ţesuturi norma-
le, la fel ca şi alte boli, pot avea o densitate crescută de re-
ceptori sst, aici incluzând granuloamele (sarcoide, tubercu-
loase etc.), afecţiunile tiroidei (guşă, tiroidită) şi limfocitele
activate (limfoame, plăgi infectate). In cazul PET la nivelul
pancreasului, EUS este foarte sensibilă, localizând 77-100%
dintre insulinoame, care apar aproape exclusiv în pancre-
as. Ecografia endoscopică este mai puţin sensibilă în cazul
tumorilor extrapancreatice. Este folosită din ce în ce mai
mult la pacienţii cu MEN 1 şi într-o proporţie mai mică la
VHL, pentru a detecta PET-uri foarte mici, nediagnosticate
prin alte metode, sau în evaluări seriate, pentru a determina

Scanare CT

Tumoră

SRS

FIGURA 22-3

Abilitatea examenului CT (sus) şi a scintigrafiei recepto-
rilor de somatostatină (SRS) (jos) în a localiza metastaze-
le carcinoide la nivelul ficatului.

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

modificări ale dimensiunilor sau o creştere rapidă a tumo-
rii la pacienţii la care chirurgia a fost amânată. EUS însoţită
de o evaluare citologică este de asemenea folosită frecvent
pentru a diferenţia un NF-PET de un adenocarcinom pan-
creatic sau de o altă tumoră pancreatică nonendocrină.

Insulinoamele supraexprimă receptori pentru GLP-1 ; un
analog GLP-1 radiomarcat poate localiza insulinoamele ocul-
te, nediagnosticate prin alte examene imagistice. Localizarea
funcţională prin determinarea gradientelor hormonale nu
prea mai este folosită pentru gastrinoame (după injecţii in-
traarteriale cu secretină), dar este încă folosită frecvent la
pacienţii cu insulinoame la care alte investigaţii imagistice
au fost negative (evaluarea concentraţiei de insulină din vena
hepatică după o injecţie intraarterială cu calciu). Testul cu
calciu intraarterial poate de asemenea să indice cauza hipo-
glicemiei, fie un insulinom, fie nesidioblastoza. Ultima entita-
te capătă o importanţă din ce în ce mai mare, deoarece hipo-
glicemia după operaţia de bypass gastric pentru obezitate are
o frecvenţă tot mai crescută, având drept cauză primară nesi-
dioblastoza, deşi rar poate fi cauzată de un insulinom.

Dacă metastazele hepatice sunt identificate la SRS, pen-
tru a stabili un tratament corect este recomandat fie un
examen CT, fie un examen RMN, pentru a determina lo-
calizarea exactă a metastazelor şi a dimensiunilor acestora,
deoarece SRS-ul nu oferă informaţii cu privire la dimen-
siunea tumorii. Localizarea funcţională prin determinarea
gradientelor hormonale după injecţie intraarterială cu cal-
ciu pentru insulinoame şi injecţie cu secretină pentru gas-
trinoame reprezintă o metodă sensibilă, fiind pozitivă la
80-100% dintre pacienţi. Cu toate acestea, această metodă
realizează doar o localizare regională şi astfel este rezervată
cazurilor în care alte examene imagistice au fost negative.

Două noi examene imagistice (tomografia cu emisie de
pozitron şi utilizarea scanărilor hibrid, cum sunt CT-ul şi
SRS-ul) au crescut sensibilitatea diagnosticului. Tomografia
cu emisie de pozitron, care foloseşte 18 F-fluoro-DOPA la
pacienţii cu carcinoid sau cu "C-5-HTP sau analogi de
somatostatină marcaţi cu galiu 68 la pacienţii cu PET sau car-
cinoid, are o sensibilitate mai mare decât examenele ima-
gistice convenţionale sau SRS şi probabil va fi folosită tot
mai mult în viitor. Tomografia cu emisie de pozitron pen-
tru NET gastrointestinale nu este aprobată în acest moment
în Statele Unite.

tratament Boală avansată (Boală metastatică difuză)

Cel mai important factor de prognostic pentru supra-
vieţuire este reprezentat de prezenţa metastazelor he-
patice ( 22-4). La pacienţii cu carcinoid de proente-

ron, dar fără metastaze hepatice, supravieţuirea la 5 ani
a fost de 95% într-un studiu, iar cu metastaze la distanţă
a fost de 20% (Fig. 22-4, jos). în cazul gastrinoamelor,
supravieţuirea la 5 ani fără metastaze hepatice este de
98%; cu metastaze hepatice limitate la un singur lob he-
patic este de 78%; şi cu metastaze difuze, de 16% (Fig.
22-4, sus). Intr-un studiu mare, cu 156 de pacienţi (67

PET-uri, restul carcinoide), rata generală de supravieţuire 35 -]
la 5 ani a fost de 77%; 96% fără metastaze hepatice, 73%
cu metastaze hepatice şi 50% cu metastaze la distanţă.

Aşadar, tratamentul bolii metastatice avansate este o
adevărată provocare. Mai multe terapii s-au dovedit efi-
ciente, cum ar fi: chirurgia citoreductivă [chirurgical sau
cu ablaţie prin radiofrecvenţă mare (RFA)], chimiotera-
pia, analogii de somatostatină, interferonul a, emboliza-
rea hepatică singură sau în combinaţie cu chimioterapia
(chemoembolizare), radioterapia cu molecule/microsfere
radiomarcate, terapia cu receptori peptidici radiomarcaţi
şi transplantul hepatic.

TRATAMENTE ANTITUMORALE SPECIFI-
CE Din păcate, chirurgia citoreductivă se poate re-
aliza doar la 9-22% dintre pacienţii care se prezintă cu
metastaze hepatice limitate. Deşi niciun studiu rando-
mizat nu a demonstrat că ar prelungi viaţa, rezultate-
le mai multor studii sugerează faptul că probabil creşte

FIGURA 22-4

Efectul prezenţei şi al extensiei metastazelor hepati-
ce asupra supravieţuirii la pacienţii cu gastrinoame (A) sau
tumori carcinoide (B). ZES, sindromul Zollinger-Ellison.
(Graficul de sus este realizat după datele a 199 de pacienţi
cu gastrinom, modificat din F. Yu şi colab.: J Clin Oncol
17:615, 1999. Graficul de jos este realizat după datele a 71
de pacienţi cu tumori carcinoide de proenteron din E. W.
McDermott şi colab.: BrJSurg 81:1007, 1994.)

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson

Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului

supravieţuirea; aşadar, este recomandată dacă se poate
realiza. Ablaţia termică prin radiofrecvenţă poate fi apli-
cată în cazul NET gastrointestinale cu metastaze hepatice
doar dacă acestea au un anumit număr ( de obicei < 5) şi
o anumită dimensiune (de obicei < 3,5 cm în diametru).
Ratele de răspuns sunt > 80%, rata de morbiditate este
mică, iar această procedură poate fi eficientă, în special,
pacienţilor cu PET funcţionale care sunt greu de contro-
lat din punct de vedere medical.

Chimioterapia tumorilor carcinoide metastatice a avut
rezultate dezamăgitoare, cu rate de răspuns de 0-40%
cu o combinaţie de două sau trei medicamente diferite.
Chimioterapia în cazul PET-urilor a fost mai eficientă, cu
o micşorare a tumorii raportată la 30-70% dintre pacienţi.
Regimul de tratament actual este reprezentat de strepto-
zocină şi doxorubicină. în cazul PET-urilor slab diferenţiate,
chimioterapia cu cisplatin, etoposid sau derivaţii acesto-
ra este tratamentul recomandat, având o rată de răspuns
de 40-70%; chiar şi aşa, răspunsul este de scurtă durată.
Combinaţii noi de medicamente chimioterapeutice au
avut rezultate promiţătoare în cazul unui număr mic de
pacienţi, acestea incluzând temozolomida (TMZ) unică,
mai ales în cazul pacienţilor cu PET care frecvent au defi-
cit de 0 6 -metilguanină ADN metiltransferază (cu o rată de
răspuns de 34%) şi TMZ combinată cu capecitabina (cu o
rată de răspuns de 59-71% în studiile retrospective).

Analogii de somatostatină cu durată lungă de acţiune,
cum sunt octreotidul, lanreotidul şi interferonul a, scad
foarte rar dimensiunea tumorii (0-17%); chiar şi aşa,
aceste medicamente au efecte asupra tumorii, stopând
creşterea adiţională a acesteia la 26-95% dintre pacienţii
cu NET. Un studiu randomizat în dublu orb al pacienţilor
cu carcinoid de mezenteron metastazat a demonstrat o
încetinire a progresiei în timp a tumorii (14,3 vs. 6 luni,
p = ,000072) de când s-a început tratamentul cu octreo-
tid-LAR. Această ameliorare a fost observată la pacienţii
cu extindere limitată la nivel hepatic. Nu s-a dovedit că
această modificare ar creşte supravieţuirea. Analogii de
somatostatină pot induce apoptoza în tumorile carcino-
ide, iar interferonul a scade expresia proteinei Bcl-2, ceea
ce probabil contribuie la efectele sale antitumorale.

Embolizarea hepatică sau chemoembolizarea (cu da-
carbazină, cisplatin, doxorubicină, 5-fluorouracil sau
streptozotocină) au scăzut volumul tumoral şi au contro-
lat simptomele cauzate de excesul hormonal. Aceste me-
tode sunt rezervate terapiei ţintite hepatice în cazurile în
care tratamentul cu analogii de somatostatină, interferon
(carcinoide) sau chimioterapie (PET) nu dau rezultate.
Embolizarea în combinaţie cu tratamentul cu octreotid
sau interferon a a scăzut semnificativ progresia tumorală
(p = .008), în comparaţie cu tratamentul separat, doar cu
embolizare sau doar cu octreotid, la pacienţii cu carcino-
id de mezenteron.

Actual se cerceteză radioterapia cu analogi de soma-
tostatină radiomarcaţi care sunt internalizaţi de tumoră.
Sunt folosite trei tipuri diferite de radionuclizi. Doze mari

de octreotid [^In-DTPA-D-Phe 1 ] care emite raze y reali-
zează conversie internă şi electroni Auger; yttrium-90
care emite particule (3 de înaltă energie, cuplate cu un
grup de chelatori DOTA la octreotid sau octreotat; şi ana-
logi cuplaţi cu luteţiu 177 care au ambele tipuri de efec-
te, se află în studii. Compuşii marcaţi cu in indium-, 90 yt-
trium- şi 177 luteţiu- au determinat stabilitate tumorală la
41-81%, 44-88% şi 23-40%, respectiv o scădere în dimen-
siunea tumorii la 8-30%, 6-37% şi 38% dintre pacienţii cu
NET metastatic avansat. Folosirea analogilor marcaţi cu
Lu 177 pentru a trata 504 pacienţi cu NET maligne a pro-
dus o reducere a dimensiunilor tumorii de > 50% la 30%
dintre pacienţi (2% complet) şi stabilizare tumorală la
51%. încă nu s-a determinat efectul asupra supravieţuirii.
Aceste rezultate sugerează că noile terapii pot fi de aju-
tor, mai ales la pacienţii cu metastaze diseminate.

Terapia cu radiaţie internă selectivă (SIRT) care folo-
seşte microsfere de yttrium 90 din sticlă sau răşină este în
cercetare la pacienţii cu metastaze hepatice nerezecabi-
le. Tratamentul necesită o evaluare atentă a posibilităţilor
de şunt vascular înaintea terapiei şi în general este rezer-
vată pacienţilor fără boală metastatică extrahepatică şi
cu o rezervă hepatică adecvată. Microsferele- 90 Y ajung
la nivelul ficatului prin injecţie intraarterială prin catete-
re plasate percutanat. în patru studii despre NET cu me-
tastaze, rata de răspuns a variat între 50-61% (parţial sau
complet), stabilizarea tumorală a avut loc la 22-41%, iar ra-
ta de supravieţuire per total a fost între 25 şi 70 de luni.
în cel mai mare studiu (148 de pacienţi), nu s-a diagnos-
ticat niciun caz de insuficienţă hepatică indusă de radio-
terapie, iar cel mai frecvent efect advers a fost fatigabilita-
tea (6,5%).

Folosirea transplantului hepatic ca tratament a fost
abandonată în cazul majorităţii tumorilor metastaza-
te la nivel hepatic. Oricum, este încă luat în conside-
rare pentru NET metastatice. într-o analiză a 103 ca-
zuri de NET maligne (48 PET-uri, 43 carcinoide), ratele
de supravieţuire la 2 şi la 5 ani au fost de 60%, respec-
tiv 47%. Totuşi, rata de supravieţuire în absenţa recuren-
ţelor este mică (< 24%). Pentru pacienţii tineri cu NET
metastazate doar la nivelul ficatului, transplantul hepa-
tic poate fi justificat.

Noile abordări par promiţătoare în ceea ce priveşte
NET gastrointestinal în stadiu avansat. Acestea includ fo-
losirea inhibitorilor factorilor de creştere sau inhibitori
ai receptorilor acestora (inhibitori de tirozin kinază, an-
ticorpi monoclonali), inhibitori ai semnalizării mTor (eve-
rolimus, temsirolimus), inhibitori ai angiogenezei şi in-
hibitori de tirozin kinază ai receptorului factorului de
creştere vascular endotelial sau ai VEGF. O parte dintre
aceste medicamente, în mod special sunitinib (inhibitor
de tirozin kinază), mai mulţi inhibitori ai mTor şi bevaci-
zumub (anticorp monoclonal împotriva VEGF) au dove-
dit rezultate impresionante. Rezultate suplimentare pot
fi produse de combinaţii specifice ale medicamentelor
menţionate.

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson